负荷量双抗血小板联合低分子肝素治疗频发短暂性脑缺血发作的短期疗效

何华亮，王 芬，战祥辉，戴 劲，陈 俊，李俊杰

近年来，随着我国人口老龄化及负性生活方式的日趋加重，短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)发病率正逐年增高，并且发病年龄也日趋年轻化；据报道，TIA 早期发生缺血性脑卒中的比率较高，7 d内发生脑卒中的风险为4%～10%[1]。TIA的发病机制较为复杂，目前公认的有微栓塞、脑血管痉挛、血流动力学等多种学说，其中微栓塞学说地位极为重要。 若不给予及时治疗，大约33%的患者可能最终发展为缺血性脑卒中，致死率、致残率都非常高，严重威胁到患者的健康和生存质量[2]，尤其是频发性TIA对患者机体的威胁更大。因此，采用有效的治疗 TIA 的方法、手段具有非常重要的临床意义和现实意义。本研究主要观察负荷量双抗血小板联合低分子肝素治疗频发TIA 的短期疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选取 2014-01至2016-01共96例频发TIA患者为研究对象，本研究所有患者均经告知病情并且家属签订知情同意书后自愿加入本次研究，均依据《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)》中明确的诊断标准，并入院经头颅CT或MRI检查证实无新的出血及梗死灶，无既往脑血管病病史，严重心、肝、肺、肾功能障碍，凝血功能异常性疾病，神经功能障碍及全身性感染等。将患者抽签随机分为观察组与对照组，每组48例。观察组男27例，女21例； 年龄 53～78(60.34±12.27)岁；合并疾病种类: 高血压31例，冠心病9 例，糖尿病6例。对照组男31例，女17例；年龄56～81(61.74±11.85)岁； 合并疾病种类高血压29例，冠心病8例，糖尿病5例。两组性别、年龄、合并疾病种类等一般资料比较差异未见统计学意义(P>0.05) ，具有可比性。

1.2 方法 (1)观察组：给予负荷量阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板干预，入院后立即给予阿司匹林肠溶片( 国药准字 J20130078，拜耳医药保健有限公司)300 mg、氯吡格雷(国药准字 J20130083，赛诺菲制药有限公司)300 mg双负荷剂量治疗，口服，1次/d；之后6 d给予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，口服，1次/d，联合低分子肝素钠注射液(进口药品注册证号：H20140281，意大利阿尔法韦士曼制药公司)4250 U，皮下注射 1次/12 h，持续治疗7 d。(2)对照组：给予双联抗血小板单剂量干预，入院后立即给予阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/d，持续治疗7 d。两组均给予适应病情的控制血糖、控制血脂、吸氧、监测等基础治疗[3]。

1.3 风险评估 使用ABCD2评分量表，包括以下项目：年龄、首次就诊时的血压、临床症状、症状持续时间及糖尿病。其中年龄≥60岁、收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg、糖尿病各计1分，神经功能缺损的临床症状：言语障碍但无肢体力计1分，一侧肢体无力计2分，症状持续时间：≥60 min计2分，10～59 min计1分，<10 min计0分，评分0～3分为低危组，4～5分为中危组，6～7分为高危组。入院后给予所有患者进行了ABCD2评分，按照症状评分最高的次评估，均属于高危组。同时给予所有患者行头、颈血管多普勒检查，均有不同程度的动脉粥样硬化斑块形成，但两组之间无统计学差异(P>0.05)。

1.4 观察指标 (1)两组临床疗效比较。采用根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS) 作为评分及临床症状评定，显效: NIHSS评分减少≥46%，治疗后24 h内患者临床症状得到有效控制，未再发作；有效:NIHSS评分减少18%～45%，治疗后 7 d内患者临床症状得到有效控制，观察期间偶有发作，但未发展为缺血性卒中；无效:NIHSS评分减少<18%，治疗期间或治疗后患者仍发展为缺血性脑卒中[4]。(2)比较两组患者治疗前后凝血功能指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和外周血血小板计数(PLT)。(3)比较两组不良反应发生率的比较。

1.5 统计学处理 选用统计学软件 SPSS 19.0对数据进行分析和处理，组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 治疗后，观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表 1)

表1 两组频发短暂性脑缺血发作患者临床疗效比较 (n;%)

2.2 凝血功能指标及外周血PLT 治疗前，两组患者 PT、APTT及外周血PLT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组 ATPP、PT观察指标明显优于对照组(P<0.05)，有统计学意义；PLT治疗前后差异无统计学意义(表2)。

表2 两组频发短暂性脑缺血发作患者治疗后各项观察指标比较 (n=48；

注：治疗前，两组之间各项指标比较，①P>0.05；治疗后，两组 ATPP、PT观察指标比较，②P<0.05；治疗后，两组PLT观察指标比较，③P>0.05

2.3 不良反应 两组患者在治疗期间均未出现肝肾功能异常、消化道出血、过敏等不良反应。对照组治疗期间出现胃肠道症状(包括恶心、呕吐，上腹部不适 等))11例，不良反应发生率为22.91%;观察组患者出现胃肠道症状7例，皮肤瘀点1例，不良反应发生率为 16.67% 。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且停药后均自行缓解。

3 讨 论

TIA主要是指脑脊髓或视网膜局灶性缺血引起的、未伴发急性梗死的短暂性神经功能障碍，是一种临床常见的疾病。TIA 也是临床上治疗和预防都比较棘手的脑血管疾病之一，具有起病急、一过性神经功能缺损症状的特点，是缺血性卒中的独立危险因素，常以急诊的方式入院治疗，所以探讨急诊快速有效地治疗TIA的方法，便成为急诊医师以及专科医师的一项重要责任和义务[5]。因此，一旦发现 TIA 则需立即给予非常积极有效地治疗，否则极有可能进展为缺血性脑卒中，尤其是频发的TIA患者更应该给予更加积极有效的治疗措施。目前TIA 的诸多发病机制中微栓塞学说地位极为重要。微栓塞学说认为，TIA 是由于动脉粥样硬化、动脉内皮损伤后形成微血栓导致微血管栓塞或血流动力学障碍，进而导致局部脑组织缺血缺氧；栓塞的形成使血管内皮下胶原暴露激活血小板、激活凝血机制，因此，抗血小板治疗成为目前公认的防治 TIA 的有效方法，抗凝的方法虽然没有被指南和共识强力推荐，但从病理机制上，抗凝还是应该因人而异地进行实施。本研究入选的患者，均从多方面进行了进展为缺血性脑卒中的风险评估，均为高危组，故在征得患者家属同意并签字的条件下，给予了治疗组患者积极地抗凝联合双抗血小板治疗。

阿司匹林除抗血小板作用外，还能很好地抑制动脉粥样硬化导致的血管炎性反应，降低不稳定斑块的易损性进而使TIA 的发作减少，但部分 TIA 患者存在阿司匹林抵抗，对其无反应。氯吡格雷是一种新型抗血小板聚集药物，可选择性地抑制二磷酸腺苷 ( ADP) 与血小板结合，并且 还可以抑制激活的ADP 介导的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 复合物活化，发挥抗血小板聚集作用，但部分患者也存在氯吡格雷抵抗，使药物抗血小板作用明显减弱。所以，联合抗血小板很有必要，两组药物的作用机制不同，阿司匹林与氯吡格雷双联负荷量能协同作用于血小板凝集的不同环节，显著提高了抗血小板聚集作用防治TIA 的效果[6]。并且郭刚等[7]研究表明两者联合应用不良反应及出血风险与单用阿司匹林无显著差异。所以阿司匹林与氯吡格雷联合应用成为近年来心脑血管疾病领域研究的热点。

低分子肝素(相对分子量2000～12000)是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。低分子肝素钠主要通过ATⅢ灭活共同途径中的FXa起作用，对凝血酶的影响比较小，较少引起出血并发症，同时其相对生物半衰期较长，不用监测凝血指标,易于掌握和临床应用；已逐渐代替普通肝素成为治疗TIA及脑梗死的重要药物[8]。

本研究发现，负荷量双抗血小板联合低分子肝素钠治疗频发性TIA，短期内效果明显比不联合应用低分子肝素钠控制率要明显提高，发展为缺血性脑卒中的患者明显减少，具有统计学意义，并且出血及消化道等临床副作用没见有明显增加。故双抗血小板联合低分子肝素为治疗频发TIA的有效并且安全的方法。但由于本实验研究，样本量比较少、又未能进行完全双盲法分组、观察时间比较短、缺乏多中心多样本的数据支持，需要后续进步研究观察。

[1] 杨剑文，杨期明，徐玉艳，等.短暂性脑缺血发作患者氯吡格雷联合阿司匹林治疗的临床观察[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2013，15(6)：652 -653.

[2] 李冬梅.阿司匹林与氯吡格雷双联负荷量短期治疗短暂性脑缺血发作的近期疗效观察[J].临床医学，2016，36(9)：31-32.

[3] 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 [J].中华神经科杂志，2015，48(4)：258-273.

[4] 翟莉红.阿司匹林、阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作的临床疗效分析[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2016，24(7)：108-110.

[5] 鲁东峰.阿司匹林联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作的疗效[J]. 中国实用神经疾病杂志，2015，18(18)：119-120.

[6] Gorelick P B，Farooq M U.Aspirin plus clopidogrel in acute minor ischaemic stroke or transient ischaemic attack is superior toaspirin alone for stroke risk reduction: CHANCE trial [J]. EvidBased Med，2014，19(2)：58.

[7] 郭 刚，吴秋义，徐 庶，等.负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林治疗 TIA 的临床研究[J].中风与神经疾病杂志，2012，29(3)：266-267.

[8] 王 明，邹 乐，赵晓玲，等.肝素钠与低分子肝素钙治疗频发短暂性脑缺血发作的疗效对比[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19(19)：129-130.