益气活血法在改善急性缺血性脑卒中侧支循环应用中的研究进展

李 青，陈亨平

1.上海中医药大学(上海 201203)，2.浙江省温岭市中医院(温岭 317500)

主题词 卒中/中医药疗法 侧支循环 血管新生 @益气活血法

脑血管疾病日益成为威胁人类健康与生存的主要疾病，第三次全国疾病死因调查表明，脑血管疾病已超过恶性肿瘤成为人类疾病第一杀手[1]。其中，急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)是最常见的卒中类型，占全部的60%～80%[2]，有较高的致残率和病死率。急性缺血性中风[3](Acute ischemic stroke，AIS)是由多种原因造成脑动脉血管堵塞，导致该血管支配区域脑组织缺血、缺氧而发生坏死，并产生相应神经功能缺失的症状和体征。AIS病变由缺血中心区域和周围半暗带区组成。脑梗塞后缺血中心区血流迅速减少，导致神经细胞缺血，坏死，功能丧失，梗死周边半暗带区仍有部分血流通过，脑组织未完全坏死。如果该区域的血流在短时间内得到恢复，脑缺血患者神经功能可得到改善[4]。因此，治疗AIS的关键是积极开通闭塞血管，改善或恢复缺血性半暗带区血流。脑梗塞治疗主要有两个方面：外周血流恢复和缺血神经元保护。脑血流的恢复包括梗塞血管的开放和侧支循环代偿。尽管指南推荐溶栓作为早期血流恢复的最重要措施，但受到严格的时间窗(3-4.5 h)，适应症和禁忌症的限制。只有1.6%的缺血性卒中患者能够及时接受r-tPA溶栓治疗[5]。近期研究表明，建立缺血半暗带侧支循环可有效减少脑梗死面积，提高神经细胞的存活率，改善预后[6-8]。

1 AIS与侧支循环

脑侧支循环是指脑血流减少时代偿性营养缺血脑组织的“内源性侧支吻合”[9]。正常状态下脑血流充足，侧支血管细小，当脑组织梗塞时，局部血管狭窄或闭塞时，血流压力增大，侧支血管增粗，开放，血流可以通过扩大的侧支吻合到狭窄或闭塞以下的血管，使缺血半暗带区得到不同程度的代偿[10]。 脑梗死后侧支循环建立分为三级：一级侧支循环为Willis环，是主要的代偿途径，它连接大脑前(颈内动脉-大脑中动脉-大脑前动脉)和后(椎-基底动脉)动脉血流；二级侧支循环为眼动脉、软脑膜动脉及其他小的吻合支，当血流压力不足以满足远端供血时开放；三级侧支循环为缺血3～4 d后形成的新生血管，能够增加脑侧支循环的数量和表面积进而改善缺血脑组织血流。脑梗塞后，现有的侧支血管快速打开或产生新的侧支，以向缺血性脑组织供血。一级侧支循环不能满足时，二级打开，如果仍不满足，则建立三级侧支循环。脑梗死后侧支循环的形成是重要的代偿方式，一，二级通常是先天性的，干预的可能性不大。 如何在临床上促进血管生成，建立三级侧支循环是缺血性脑卒中的一种新的治疗方向[10]。

2 血管新生机制及治疗

脑梗死后新生的血管是通过多种途径产生的，包括血管再生、血管发成和侧支血管生长。产生这些新血管的首要目的是增加侧支循环，作为抗缺血的第一防线。越来越多的证据表明血管新生在缺血性脑卒中修复和长期功能恢复中起着至关重要的作用。据报告，毛细血管发芽和新生血管在缺血边界区持续生长至少3周。Krupinski等对缺血性脑卒中患者死后脑组织进行了分析，发现缺血半暗带存在血管生成，研究还发现，脑卒中后高水平的新生血管形成有助于患者更好的功能恢复和长期存活。缺血性脑卒中后血管生成受到多种因素的调控，尤以VEGF/VEGFR 2和Ang-1/Tie 2的调节最为明显。

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种最具特异性的血管生成蛋白，与血管内皮细胞受体结合调节血管生成，是在血管生成中唯一被证明发挥重要作用的生长因子[11]。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR 2的mRNA在脑卒中后表达上调，具有显著的促血管生成作用[12]。 Greenberg等[13]发现，在损伤和缺氧的机制下，VEGF可显著促进脑卒中后缺血灶的血管生成。

Lin等[14]人指出，在脑卒中诱导后，Ang-1/Tie 2的时间分布与VEGF/VEGFR等其他血管生成基因有很大的不同，即Ang-1/Tie 2在血管发育后期-血管重塑和成熟过程中发挥作用。Tie 2受体主要存在于内皮细胞中，是血管形成和维持的关键。Beck等[15]研究表明，缺血后Ang-1/Tie 2表达的增加导致新生血管的成熟，从而稳定功能脑血管。

目前，西医血管新生的方法有他汀类药物，间充质干细胞移植,人工给予外源性血管内皮细胞生长因子，转基因治疗等。这些方法虽然实验研究中取得了一定的成果，但在临床应用中仍面临诸多局限，如干细胞来源，基因治疗技术局限，生物治疗安全性问题等[16]。与西医相比，中医具有安全性高，多渠道，多层次，多靶点等特点，在改善侧支循环方面具有独特的优势。

3 益气活血与血管新生中医认识

AIS属于祖国医学“中风”范畴，证属本虚标实。《灵枢·刺节真邪》曰：“虚邪偏客于身，其入深，内居荣卫，荣卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯。”《东垣十书·溯洄集·中风辨》云：“中风者，非外来风邪，乃本气病也。凡人逾四旬，气衰之际，或忧喜愤怒，伤其气者，多有此疾。”提示气虚伤络是中风的基本病理。《医林改错》曰：“人过半百元气已虚，气虚无力推动血行，使之瘀血偏滞于体，乃罹患偏瘫”，“半身不达，亏损元气，是其本源”“元气既虚，必不能达于血管，血虚无气，必停留而瘀”，说明气虚血瘀为中风的主要病机。黄燕等[17]，通过对全国23家医院4077例缺血中风病例研究发现，中风在发病30 d内，风证、痰证、血瘀证及气虚证为主要证候。其中气虚为中风的根本原因，痰证、血瘀证贯穿中风疾病的始终。综上，气虚血瘀是急性脑卒中病主要病机。因此AIS治疗多以益气活血为其基本大法。

虽然血管的概念并未直接在中医理论中提出，但它包含在“脉，络脉，血脉”等含义中，血管新生属于“生脉、生血、生络”范畴。《内经》曰：“夫脉者，血之府也。”“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”认为“脉”是存在于皮肉之间的血管，“络脉”为“脉”的细小分支，类似于微血管或血管侧支。唐容川《血证论》云：“血之运，气运之，即瘀血之行，亦气之行。血瘀于经络脏腑之间。既无足能，亦无门可出。惟赖气运之。”气为血之帅，血为气之母，气虚则推动无力，脉管失养，血运不畅；气滞则血津不布，瘀血内生，脑络不通。故治疗上应以益气活血为主。《血证论》亦指出：“然又非祛瘀是一事，生新另是一事也。盖瘀血去则新血已生，新血生而瘀血自去，其间初无间隔。”瘀血渐去的同时伴随着血液生成，血管的发生，新生的血液使气血旺行，加速新陈代谢，进而加快瘀血的祛除。因此，中医益气活血类中药可能具有“生脉”作用，即促血管生成作用。这为中医药促进治疗性血管生成提供了理论依据。

4 益气法与血管新生

中医认为，气血相互依存，气可以产生血液，血液的运行需要气推动，另外气也能生络，络生则脉通。根据“气血生成”理论，研究发现益气中药能促进血管生成。黄芪[18]有效成分黄芪多糖和黄芪皂苷均可增加内皮细胞连接的完整性，还可通过增加NO释放，抑制细胞内皮素(ET)分泌、抑制细胞凋亡和促进血管生成中内皮细胞的增殖和迁移等保护内皮细胞功能，而黄芪黄酮则主要通过抑制内皮细胞凋亡保护内皮细胞。黄芪注射液能够激活缺血再灌注损伤大鼠HIF-1α/VEGF信号转导通路，上调HIF-1α和VEGF 的mRNA表达水平和蛋白表达水平，增加脑微血管密度，促进脑内血管新生[19]。人参性微温，甘，微苦，具有补气生血、补脾益肺、生津之功效，主要有效成分为人参皂苷、人参多糖和多种活性肽等。对于大脑中动脉闭塞(MCAO)模型大鼠，人参皂苷RH2可减小脑梗死体积，改善神经功能，促进血管新生[20]。人参皂苷Rg1可以通过上调大脑中动脉闭塞(MCAO)小鼠模型脑组织VEGF、HIF-1α、VEGFR-2蛋白表达，促进脑梗死后血管新生,恢复脑梗死后局部血流，改善神经功能[21]。

5 活血法与血管新生

活血药物不仅能促进血液循环，消除血瘀，疏通络脉，还能起到祛瘀生新的作用。研究发现，丹参具有促进鸡胚绒毛尿囊膜模型(CAM)血管新生的作用[22]。三七三醇皂苷(PTS),是从中药三七中提取的有效成份,PTS能够通过激活大脑中动脉梗死(MCAO)模型大鼠Shh信号通路,上调缺血脑组织VEGF/VEGFR2和Ang-1 /Tie-2系统的表达,增加缺血区脑微血管密度,改善脑灌注,减小脑梗死体积,改善神经功能恢复[23]。川芎赤芍可通过上调大脑中动脉缺血再灌注模型大鼠血清中Ang-1的水平及缺血脑组织中HIF-1a mRNA的表达，促进血管新生[24]。川芎挥发油是川芎中发挥活血化瘀、行气止痛作用的重要药效物质,其有效成分藁本内酯(LIG)可以上调VEGF/VEGFR相关mRNA表达，促进血管新生[25]。川芎嗪(TMP)是川芎的有效成分，可促进大鼠脑微血管内皮细胞(BMECs)增殖、迁移和管腔形成,及提高细胞基质衍生因子-1(SDF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)，促进血管新生[26]。

6 益气活血与血管新生

近年来研究显示，益气活血类中药复方能促进气虚血瘀型急性缺血性卒中患者血管新生，改善脑缺血后侧支循环，进而促进缺血后神经功能的恢复。补阳还五汤出自清代王清任，具有补气，活血，通络功效，是治疗气虚血瘀型中风经典方。临床研究表明[27]，补阳还五汤能改善急性脑梗死患者血管血流速度，建立缺血半暗带侧支循环代偿血管,促进神经功能缺损的恢复。在大脑中动脉闭塞大鼠模型中，补阳还五汤能增强缺血半暗带区血管生成素(Ang-1)的表达，促进脑缺血后血管生成，减小梗塞面积[28]。冯容等[28]自拟龙蛭汤(补阳还五汤加水蛭、川牛膝)能上调气虚血瘀证急性期脑梗死大鼠脑组织血管生成因子HIF-1α、Ang-2，促进缺血脑组织血管新生和神经功能恢复。通窍活血汤为清代名医王清任所创，具有活血化瘀，醒脑开窍功效。对于急性脑梗死患者，加味通窍活血汤能加快责任血管血流速度,促进建立脑侧支循环代偿,挽救缺血半暗带[29]。黄年平等[30]，自拟益气活血通络方能够促进血清VEGF水平表达,降低血清MMP-9、NSE水平,改善责任血管血流速度，建立脑侧支代偿血管,促进神经功能缺损的恢复。益气活血方能上调气虚血瘀型急性脑梗死患者血清VEGF、FLK-1水平,促进脑梗死后血管新生。

7 小 结

急性缺血性卒中后侧支循环的建立能有效的减小缺血半暗带的梗死灶面积，提高神经功能恢复。中医在改善侧支循环方面具有多渠道，多层次，多靶点等特点，实施简单，安全性高，疗效确切等优势。中医认为气虚血瘀为AIS的主要病机，治疗上多以益气活血为基本。中医益气活血法可改善脑缺血区侧支循环，促进梗死后血管新生，成为急性缺血性卒中治疗新的研究热点。但目前中医药对AIS侧支循环血管新生的研究大多局限于中药单体或中药某种化学成分，药物复方研究不多，而中药的优势恰恰在药物的配伍和复方。因此，今后相关研究上需更多侧重中药复方的方面。此外，研究大多为体外或动物类实验，缺乏临床研究。而实验研究的最终目的是应用于临床，对人类疾病治疗做出贡献。现卒中后血管新生研究需进一步应用于临床，这才是我们最终目的。相信随着研究的发展，中医药能为相关疾病的临床治疗带来更好的前景。