血管生成抑制剂恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究进展

林先勇,张西志

(扬州大学临床医学院 苏北人民医院 肿瘤科,江苏 扬州,225001)

结直肠癌在国内外是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在所有肿瘤中排在第3位，死亡率却排在西方国家癌症死亡的第2位[1]。中国每年新发的结直肠癌患者数已稳居全球首位，结直肠癌的发生率、死亡率均占中国癌症的第5位，城市中结直肠癌患者发生率和死亡率均高于农村[2]。早期诊断仍然是提高结直肠患者长期生存率最有效的方法[3]。对于晚期不能手术及非根治术、术后复发或转移的晚期患者而言化疗是主要方法，其在晚期结直肠癌的治疗中起到重要作用[4]。氟尿嘧啶(5-Fu)是结直肠癌治疗的基础药物，后来出现新的化疗药物包括奥沙利铂(OXA)、伊立替康(CPT-11)等。临床和实验研究[5-6]表明联合使用化疗药会明显提高结直肠癌的化疗有效率，临床中常用的化疗方案有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等，它们明显提高了结直肠癌的化疗有效率，延长了患者的中位生存时间。对于身体状况较好的晚期结直肠癌患者，姑息性化疗能够延长生存期、减轻症状、提高患者的生活质量。

1971年，Folkman[7]首次提出通过血管生成从而促进肿瘤细胞生长和转移，这一理念为肿瘤抗血管治疗奠定了理论基础。内皮抑素(ES)是一种有效的血管生成抑制剂，研究[8]发现ES能够调节内皮细胞中12%的人类基因组表达，阻断多个促血管形成信号通路，具有明显的抗血管形成活性。不仅如此，ES还能抑制内皮细胞增殖和迁徙[9-10]。恩度(Endostar)是中国科学家在ES基础上添加了9个氨基酸，研发的一种重组人血管内皮抑素，相对于以往的抗血管生成靶向药物而言，能更好地促使肿瘤血管正常化，从更大程度上抑制肿瘤的生长[11]。Jin等[12]研究发现在结直肠癌细胞系SW1116中，恩度联合OXA有协同抗肿瘤作用，该机制是通过对缺氧诱导转录因子和趋化因子受体CXCR4的抑制，因CXCR4可促进更多侵袭表现型和提高对OXA的耐药性，而CXCR4仅受HIF-2a调节。Zhao等[13]研究证实恩度能降低肿瘤血管压力，从而增加血管灌注，提高氧气和化疗药顺铂(DDP)的分布，最终抑制肿瘤的生长。

恩度具有广谱的抗肿瘤作用，为一种广谱抗血管生成调节剂[14],恩度联合化疗在肺癌[15]、恶性黑色素瘤[16]、肾癌[17]、乳腺癌[18]、卵巢癌[19]、鼻咽癌[20]、胃癌的转移性腹膜癌[21]均有好的疗效。在人类结肠癌的无胸腺裸鼠异体移植瘤模型中，恩度能明显抑制了恶性肿瘤的生长和转移，抑制肿瘤血管的生成，使肿瘤细胞凋亡增加[22]。Zhou等[23]研究发现，恩度联合化疗治疗转移性结直肠癌患者有较好的耐受性，其可作为相对有效的一线治疗方案。Zhao等[24]的1篇Meta分析结果显示，相比单纯化疗的结直肠癌患者，恩度联合化疗有更好的临床疗效。

1 静脉滴注恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌

陈荣斌等[25]的研究把54例晚期结直肠癌患者分为对照组和观察组，观察组采取恩度(该药15 mg加入500 mL生理盐水中，静脉缓慢3～4 h,第1～14天，休息7 d,21 d为1个周期)联合化疗5-Fu+OXA方案或5-Fu+CPT-11方案，而对照组只给予单纯化疗，治疗后疗效评价结果显示，对照组与观察组的有效率(RR)为29.6%、48.2%(P<0.05),疾病控制率(DCR)为74.1%、85.19%(P<0.05),表明晚期结直肠癌患者化疗后再行恩度治疗效果要好于单纯化疗的患者。綦晓艳等[26]研究把60例结直肠癌患者分为试验组和对照组，前者采用恩度联合FOLFOX4方案，后者单纯化疗，结果显示试验组与对照组的RR为53.3%、36.7%(P<0.05),DCR为83.3%、73.3%(P<0.05),试验组的中位无疾病进展生存期(mPFS)、中位总生存期(mOS)均长于对照组(P<0.05),该研究证实恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌患者有较好近、远期疗效比单纯化疗。

赵变锋[27]把50例晚期大肠癌分为对照组和观察组，前者采用XELOX方案化疗，后者采用恩度联合XELOX方案，治疗4周期后评价疗效，对照组与观察组的RR、DCR分别为56.0%、72.0%(P<0.05)和80.0%、88.0%(P<0.05),2组的毒副反应无显著差异(P>0.05)，结果表明恩度联合XELOX方案治疗晚期大肠癌较单纯化疗效果好，安全性高。周明珠等[28]研究128例接受过结直肠癌根治术的患者，他们被分为对照组与观察组，前者行FOLFOX方案化疗，后者行恩度联合化疗方案治疗，对照组与观察组RR、DCR分别为43.3%、67.6%(P<0.05)和81.7%、94.1%(P<0.05),2组的Ⅲ级和Ⅳ级不良反应也无显著差异(P>0.05),表明结直肠癌术后患者行恩度联合FOLFOX方案化疗临床疗效优于单纯化疗，恩度引起的毒性反应发生率低。光宇等[29]把90例晚期结直肠癌患者分为观察组和对照组，前者采用恩度联合XELOX方案化疗，后者单纯化疗，结果显示观察组与对照组RR为35.6%、24.4%(P<0.05),DCR为77.8%、66.7%(P<0.05),2组毒性反应无显著差异(P>0.05)，说明恩度联合化疗有较好的近期疗效和安全性。

杨立春[30]把33例晚期结直肠癌患者分为实验组19例，对照组14例，前者使用恩度联合FOLFOX方案化疗，后者单纯化疗，治疗后显示实验组与对照组RR为31.6%、14.3%(P<0.05)，DCR为68.4%、42.9%(P<0.05),恩度联合FOLFOX有较好的近期疗效比单纯化疗。Xu等[31]研究把36例晚期结直肠癌患者分为实验组和对照组，前者行恩度联合FOLFOX4方案，后者仅单纯化疗，结果显示实验组、对照组的RR分别为38.9%、22.2%(P<0.05),并且2组中没有1例完全缓解(CR)患者; 实验组、对照组的mPFS、mOS分别为6.4、3.8个月和12.1、11.4个月，结果表明恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌患者比单独用化疗治疗更有疗效，而且恩度不会增加化疗的不良反应。方晓瑞[32]的研究把70例直肠癌肝转移的患者分为研究组和对照组，前者采用恩度联合OXA或CPT-11单药化疗，结果显示研究组与对照组RR为91.4%、80.0%(P<0.05),恩度联合化疗治疗直肠癌肝转移近期疗效好且耐受性高，该机制可能为肝转移病灶有丰富血管及其分支，血管生成抑制剂是理想的靶向药物，故将恩度联合化疗治疗直肠癌肝转移有巨大潜在优势。

恩度联合化疗治疗老年性晚期结直肠癌患者也有较好的疗效，郭茜等[33]把86例老年晚期结直肠分为对照组和治疗组，前者行卡培他滨(CAP)单药化疗，后者行恩度联合化疗治疗，治疗后对照组与治疗组RR为23.3%比44.2%(P<0.05),DCR为55.8%比83.7%(P<0.05),2组毒性反应无显著差异(P>0.05),结果表明恩度联合化疗能显著提高老年晚期结直肠癌患者的近期疗效且安全性高。恩度还可联合其它靶向药，同时再与化疗药物联合治疗晚期结直肠癌能取得更好的治疗效果，彭晓辉[34]的研究把80例晚期结直肠癌患者分为对照组和治疗组，前者行西妥昔单抗和FOLFIRI方案，后者在前者的基础上再加入恩度，治疗后结果显示，对照组与治疗组RR为45.0%、67.5%(P<0.05),DCR为85.0%、92.5%(P<0.05),此外，治疗后2组肿瘤标志物CEA、CA199水平显著降低(P<0.05),研究表明恩度联合西妥昔单抗和化疗治疗晚期结直肠癌具有更好的疗效比单用化疗或化疗联合单个靶向药物。Li等[35]研究包括38例结直肠癌，分为试验组21例和对照组15例，前者行恩度联合FOLFIRI方案化疗，后者单纯化疗，试验组与对照组RR为42.9%、29.4%(P<0.05),DCR为85.7%、64.7%(P<0.05),mPFS为14.5个月、11.0个月，表明恩度联合FOLFIRI方案化疗较单纯化疗效果好。

2 腔内灌注恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌引起的腔内积液

岳莉等[36]研究含有86例恶性胸腹水患者均接受全身化疗及腔内灌注化疗，分为治疗组与对照组，而治疗组又分胸水患者和腹水患者，胸水患者采用恩度(60 mg加入20 mL生理盐水中)联合化疗(顺铂60 mg+氟尿嘧啶0.5 mg加入生理盐水20 mL中)行胸腔灌注治疗; 腹水患者采用(恩度60 mg加入250 mL生理盐水中)联合化疗(顺铂60 mg+氟尿嘧啶0.5 mg加入生理盐水250 mL中)行腹腔灌注治疗，对照组仅单纯化疗药物治疗，并动态测定所有患者血清及胸腹水中血管表皮生长因子(VEGF)的量，治疗后结果显示治疗组RR为72.09%、46.51%(P<0.05),对比2组治疗后第7天胸腹水及血清中VEGF的量,2组治疗前与治疗第7天胸腹水及血清中VEGF的量显著减少(P<0.05),表明腹腔灌注恩度联合化疗药物治疗晚期恶性胸腹水患者有更好的临床疗效，同时减少了血清中VEGF的量，抑制肿瘤的生长。

曾哲超等[37]的研究有24例有恶性胸腹腔积液患者行恩度联合化疗灌注治疗，胸水患者采用恩度45 mg联合顺铂(30～40 mg)行胸腔灌注，而腹水患者采用恩度60 mg联合氟尿嘧啶(0.75～1.0 g)行腹腔灌注，他们均在第1、4、7天行腔内灌注治疗，连续灌注3次为1个周期，治疗后结果显示，患者RR为54.2%,DCR为87.5%。陈健等[38]研究中28例晚期恶性腹水患者均行恩度联合化疗药物腹腔热灌注治疗，先单路灌注41 ℃的生理盐水(2 000～ 3 000 mL),化疗药物除了卵巢癌治疗方案为: 腹腔灌注恩度60 mg+顺铂75 mg/m2,其余方案均为恩度60 mg+氟尿嘧啶1.0 g,治疗后结果显示，患者RR为57.14%,DCR为85.7%,毒性反应主要为Ⅰ、Ⅱ级，没有出现Ⅲ、Ⅳ及不良反应，证实恩度联合化疗药物腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液具有更好近期疗效和安全性高。

3 静脉泵入恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌

目前恩度推荐剂量和给药方式为7.5 mg/m2,第1～14天静脉滴注联合化疗，而持续静脉输注(CIV)恩度对肿瘤的抑制效果要优于间断给药，因抗血管生成药物短暂的撤退可能导致肿瘤报复性生长而减弱其抑制血管生成的效果。恩度的半衰期为10 h,采用CIV可以有效的维持其血药浓度。抗血管生成药物在破坏肿瘤血管之前可以一过性的致肿瘤血管正常化，这一时期即称为“窗口期”[39-40]。Chen等[41]的Ⅰ期临床试验包含21例晚期结直肠癌，行mFOLFOX6方案联合CIV恩度治疗，先行mFOLFOX6方案化疗，恩度在化疗的第4天以7.5 mg/m2开始，以后逐渐升到75 mg/m2至第14天结束，结果表明该方案安全有效，而且患者对恩度很好的耐受性。李贞等[42]研究表明，用恩度治疗的第4天开始联合化疗治疗晚期结肠癌是安全有效的，因为这段时间是肿瘤血管正常化的时期，“窗口期”可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[43],使用恩度产生“窗口期”联合化疗治疗晚期恶性肿瘤有较好的疗效，患者可耐受毒性反应，减轻患者使用化疗药的经济负担。

曾爱屏等[44]研究证实恩度采用静脉持续泵入的给药方式能优化剂量、时间，维持药物在患者体内稳定有效的血药浓度，持续抑制肿瘤血管生成，而且不会使药物的毒性变强，进而提高恩度治疗恶性肿瘤的临床疗效。孙翠平等[45]也提出恩度抑制肿瘤血管生成效应包括时间依赖性及浓度依赖性，维持恩度的有效血药浓度，持续发挥恩度作，抑制肿瘤血管生成效果就越好。因恩度半衰期较短，临床上间断给药的方式无法维持其有效浓度，应用静脉持续泵入给药是有优势的给药方式可达到更好作用效果。

4 结语及展望

潘永勤等[46]的一篇Meta分析是关于恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效，该分析含5个随机对照试验，共有220例晚期结直肠癌，经过统计学分析结果显示，恩度联合化疗治疗组患者的晚期结直肠癌有较好疗效比单纯化疗组，治疗组与化疗组的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、RR、DCR对比分别为10.91%、2.73%，48.18%、30.91%,60.00%、33.64%和82.73%、55.45%,而治疗组与化疗组的疾病进展(PD)对比为15.45%、41.82%,从数据结果分析可知，恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌有明显疗效较单纯化疗，恩度可作为该类肿瘤的常规用药。

恩度联合化疗及其它现有治疗手段(包括放疗、免疫治疗、中医中药等)可提高晚期结直肠癌患者临床疗效和延长生存期。然而，寻找高疗效性的、低毒性的药物或其它有效治疗手段，及提升现有的治疗方案，应做到根据肿瘤患者的具体情况，如KPS评分、TNM分期、病理类型、经济情况等，合理、有计划地采取现有最佳、最适合的综合治疗方案，代替多种治疗手段盲目地组合，避免医疗资源的浪费、减轻患者的经济负担，这仍是未来治疗晚期肿瘤关键的问题。此外，尽管恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌在许多医院采用，临床作用疗效明显好于单纯化疗的患者，但是在肿瘤患者病情不同之下，最佳治疗方案还没有确定，在治疗过程中对于如何联合新型的靶向药物、最佳的给药方式、优化给药时序安排、治疗持续的时间以及那些药物组合是最好等问题需要进一步的大样本、多中心的临床随机对照试验去研究与证实。

[1] Schreuders E H,Ruco A,Rabeneck L,et al.Colorectal cancer screening: a global overview of existing programmes[J].Gut,2015,64(10): 1637-1649.

[2] Chen W Q,Zheng R S,Zeng H M,et al.Annual report on status of cancer in China,2011[J].Chin J Cancer Res,2015,27(1): 2-12.

[3] Cercek A,Saltz LB.First-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: an overview of recent data on chemotherapy plus targeted agents[J].Clin Colorectal Cancer,2008,7(Suppl 2): S47-S51.

[4] Brenner H,Kloor M,Pox C P.Colorectal cancer[J].The Lancet,2014,383(9927): 1490-1502.

[5] André T,Louvet C,Maindrault-Goebel F,et al.CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly,high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer[J].Eur J Cancer,1999,35(9): 1343-1347.

[6] Cassidy J,Clarke S,Diaz-Rubio E,et al.XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results[J].Br J Cancer,2011,105(1): 58-64.

[7] Folkman J.Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J].N Engl J Med,1971,285(21): 1182-1186.

[8] Abdollahi A,Hahnfeldt P,Maercker C,et al.Endostatin's antiangiogenic signaling network[J].Mol Cell,2004,13(5): 649-663.

[9] Debuisson D,Treizebre A,Houssin T,et al.Nanoscale devices for online dielectric spectroscopy of biological cells[J].Physiol Meas,2008,29(6): S213-225.

[10] Nyberg P,Heikkila P,Sorsa T,et al.Endostatin inhibits human tongue carcinoma cell invasion and intravasation and blocks the activation of matrix metalloprotease-2,-9,and -13[J].J Biol Chem,2003,278(25): 22404-22411.

[11] 彭鲲鹏.中国生物药开发的一种新探索[J].生物技术世界,2006(5): 85-85.

[12] Jin F Y,Ji H F,Jia C S,et al.Synergistic antitumor effects of endostar in combination with oxaliplatin via inhibition of HIF and CXCR4 in the colorectal cell line SW1116[J].PLoS One,2012,7(10): e47161-e47169.

[13] Zhao X X,Pan J H,Song Y,et al.Recombined human endostatin (Endostar) enhances cisplatin delivery and potentiates chemotherapy by decompressing colorectal cancer vessels[J].Int J Clin Exp Pathol,2017,10(11): 10792-10801.

[14] 谢文矗,姜达,杨志勇,等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性肿瘤的研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2016,43(5): 360-363.

[15] Chen Z W,Luo Q Q,Zhou Z,et al.Endostar in combination with postoperative adjuvant chemotherapy prolongs the disease free survival of stage IIIA NSCLC patients with high VEGF expression[J].Oncotarget,2017,8(45): 79703-79711.

[16] Zheng A W,Jia D D,Xia L M,et al.Impact of carboplatin plus paclitaxel combined with endostar against A375 melanoma cells: An in vitro and in vivo analysis[J].Biomed Pharmacother,2016,83 1321-1326.

[17] 刘月芳,李慎柯,姜祖光,等.重组人血管内皮抑制素联合吉西他滨和替吉奥方案治疗晚期肾癌的临床观察[J].医药论坛杂志,2014,35(5): 43-45.

[18] 孙艳丽,陈武,陈飞.重组人血管内皮抑素联合化疗对晚期乳腺癌循环血管内皮细胞和血管内皮细胞生长因子的影响[J].中国医师杂志,2015,17(5): 735-737.

[19] Su A,Zhang J,Pan Z H,et al.Salvage Therapy of Gemcitabine Plus Endostar Significantly Improves Progression-free Survival (PFS) with Platinum-resistant Recurrent Epithelial Ovarian Cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(3): 1841-1846.

[20] Guan Y,Li A C,Xiao W W,et al.The efficacy and safety of endostar combined with chemoradiotherapy for patients with advanced,locally recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget,2015,6(32): 33926-33934.

[21] Yao J,Fan L,Peng C F,et al.Clinical efficacy of endostar combined with chemotherapy in the treatment of peritoneal carcinomatosis in gastric cancer: results from a retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(41): 70788-70797.

[22] Jia Y T,Liu M,Huang W G,et al.Recombinant Human Endostatin Endostar Inhibits Tumor Growth and Metastasis in a Mouse Xenograft Model of Colon Cancer[J].Pathol Oncol Res,2012,18(2): 315-323.

[23] Zhou J F,Bai C M,Wang YZ.Endostar combined with chemotherapy for treatment of metastatic colorectal and gastric cancer: a pilot study[J].Chin Med J (Engl),2011,124(24): 4299-4303.

[24] Zhao H,Cai S L,Wang J F.Therapeutic effect of endostar combined with chemotherapy for colorectal cancer an new evidence from meta-analysis[J].Biomed Res-india,2017,28(7): 3159-3163.

[25] 陈荣斌,叶汝兴,温卫东,等.重组人血管内皮抑素单药维持治疗晚期结直肠癌临床研究[J].现代仪器与医疗,2015,21(4): 69-73.

[26] 綦晓艳,余宗阳,欧阳学农,等.重组人血管内皮抑制素联合化疗一线治疗晚期转移性结直肠癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2015,23(17): 2459-2463.

[27] 赵变锋.恩度联合奥沙利铂、卡培他滨治疗晚期大肠癌的疗效研究[J].首都食品与医药,2017,24(8): 80-81.

[28] 周明珠,邱光明,焦强.恩度联合FOLFOX化疗治疗结肠癌术后的效果及安全性分析[J].白求恩医学杂志,2016,14(2): 161-162.

[29] 和光宇.恩度联合化疗治疗晚期结肠癌临床分析[J].临床医学研究与实践,2016,1(2): 41-57.

[30] 杨立春.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效分析[J].中国卫生标准管理,2016,7(5): 97-98.

[31] Xu H X,Huang X E,Qian Z Y,et al.Clinical Observation of Endostar Combined with Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer Patients[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12(11): 3087-3090.

[32] 方晓瑞.重组人血管内皮抑素(恩度)联合化疗治疗肠癌肝转移的近期疗效及安全性分析[J].医学理论与实践,2017,30(7): 1006-1007.

[33] 郭茜,齐秀恒,武振明,等.卡培他滨单药联合重组人血管内皮抑素(恩度)用于老年晚期结直肠癌一线化疗的研究[J].现代肿瘤医学,2017,25(6): 921-924.

[34] 彭晓辉.重组人血管内皮抑素联合西妥昔单抗和FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的临床研究[J].现代药物与临床,2017,32(3): 509-513.

[35] Li B L,Hu X L,Zhao X H,et al.Endostar combined with irinotecan/calcium folinate/5-fluorouracil (FOLFIRI) for treating advanced colorectal cancer: A clinical study[J].J Chemother,2015,27(5): 301-306.

[36] 岳莉,翟凤钰,薛海鸥,等.恩度局部用药联合化疗治疗恶性胸腹水的临床研究[J].江西中医学院学报,2013,25(4): 10-13.

[37] 曾哲超,詹丽芬,许慎.用恩度联合化疗药治疗恶性胸腹腔积液的疗效观察[J].当代医药论丛,2014,12(14): 198-199.

[38] 陈健,何义富,胡冰.重组人血管内皮抑制素联合化疗药物腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志,2014,17(12): 1899-1901.

[39] Huang G H,Chen L B.Recombinant human endostatin improves anti-tumor efficacy of paclitaxel by normalizing tumor vasculature in Lewis lung carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(8): 1201-1211.

[40] Li N,Zheng D E,Wei X Y,et al.Effects of recombinant human endostatin and its synergy with cisplatin on circulating endothelial cells and tumor vascular normalization in A549 xenograft murine model[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(7): 1131-1144.

[41] Chen Z Y,Guo W J,Cao J N,et al.Endostar in combination with modified FOLFOX6 as an initial therapy in advanced colorectal cancer patients: a phase I clinical trial[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,75(3): 547-557.

[42] 李贞,于广计,李强,等.重组人血管内皮抑素_窗口期_联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床研究[J].中国医药科学,2011,1(1): 30-32.

[43] Jain R.Normalization of Tumor Vasculature: An Emerging Concept in Antiangiogenic Therapy[J].Science,2005,307(5706): 58-62.

[44] 曾爱屏,周韶璋.恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的研究进展[J].医学前沿,2016,6(5): 8-9.

[45] 孙翠平,姬发祥,林明哲.恩度联合化疗在恶性肿瘤治疗中的临床应用现状[J].医药前沿,2016,6(3): 212-213.

[46] 潘永勤,焦根龙.恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效的meta分析[J].南方医科大学学报,2014,34(2): 270-274.