误诊为恶性肿瘤的IgG 4相关疾病7例分析

孙 田, 魏 禺, 华冰珠, 赵 成

(南京大学医学院附属鼓楼医院 风湿免疫科, 江苏 南京, 210008)

IgG 4相关疾病(IgG 4-RD)是一类以免疫介导的纤维炎症反应为基础，引起单个或多个器官或淋巴结外组织肿瘤样增大，并伴有血清学IgG 4升高为特征的罕见疾病[1]。既往对该病的认识较少，曾有自身免疫性胰腺炎、Miculiz病和Küttner瘤的诊断命名，在2011年国际IgG 4-RD研讨会上确定此类疾病统一命名为IgG 4-RD[2]。由于该病临床谱较广，可累及胰腺、胆管、甲状腺、腮腺、肺脏、前列腺等多器官及多系统，且无典型的初发表现，缺乏特异性的抗体，临床上早期诊断较为困难，多依赖临床医师的经验和临床表现、血清IgG 4水平检测及组织病理学特征进行综合诊断。该病报道的平均发病年龄在55岁以上，以中老年男性较多见，初发表现多为局部的硬化性占位性病变，故易被误诊为肿瘤。IgG 4-RD与肿瘤在治疗及预后上存在显著差异，因此鉴别诊断具有重要的临床意义。本研究回顾性分析2008年1月—2016年12月南京大学医学院附属鼓楼医院7例误诊为恶性肿瘤行手术治疗的IgG 4-RD患者的临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008年1月—2016年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院诊断为IgG 4-RD的患者的临床资料，其曾被误诊为肿瘤而行手术治疗。

1.2 方法

记录每例患者的基本信息、发病年龄、病程、临床表现、实验室检查、影像学及病理学检查结果、治疗情况、治疗反应，并随访出院后的转归情况。

诊断标准: IgG 4-RD的综合诊断标准(2011)[3]: ① 临床检查显示一个或多个器官存在典型的弥漫性/局限性肿大或团块; ② 血液学检查显示血清IgG 4浓度增高(≥135 mg/dL); ③ 组织病理学检查显示: 显著的淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化; IgG 4+浆细胞浸润: IgG 4+/IgG+细胞比例>40%并且>10个IgG 4+浆细胞/HPF。确诊: ①+②+③; 很可能: ①+③; 可能: ①+②; 不太可能: ①。

1.3 统计学方法

采用2007版Microsoft Excel软件建立数据库，采用SPSS 17.0软件包进行处理分析。计数资料用例数表示，计量资料因例数较少，以中位数(最小值，最大值)表示。

2 结 果

2.1 患者基本资料及临床表现

7例IgG 4-RD患者中男5例，女2例，年龄40～74岁，中位年龄为60岁。住院科室为普外科6例和泌尿外科1例。从出现症状到确诊为IgG 4-RD的病程在不同器官受累方面差异较大，胰腺/胆管受累的病例病程在1周～2月，甲状腺在2年。5例胆道/胰腺受累，表现为腹痛、黄疸; 1例甲状腺受累，表现为颈部肿大，包块形成; 1例前列腺受累，表现为进行性排尿困难。

2.2 实验室检查

血常规检查显示, 2例患者出现中度贫血(血红蛋白60～90 g/L), 1例患者出现血小板减低, 3例患者出现血小板升高。3例患者行IgG 4检测，血IgG 4水平在5.29～22.6 g/L。生化全套结果显示, 5例患者出现转氨酶升高，其中谷丙转氨酶在74.8～1 010.0 U/L, 谷草转氨酶在88.7～200.8 U/L, γ-谷氨酸转肽酶在234.0～477.4 U/L; 5例出现血胆红素升高，总胆红素在28.8～439.6 μmol/L, 直接胆红素在12.2～318.1 μmol/L; 球蛋白25.1～56.7 g/L, 中位值为37.75 g/L。肿瘤标记物方面, 3例患者糖类抗原19-9(CA199)升高，在39.12～355.80 U/mL。

2.3 影像学检查

超声结果: 共6例行超声检查，胰腺胆道受累5例，其中2例表现为胰头实质性占位, 2例为壶腹部实质性占位, 4例均有胆管扩张, 1例有肝门旁淋巴结肿大; 甲状腺受累1例，均为弥漫性病变伴颈部多发淋巴结肿大。

电子计算机断层扫描(CT)或增强CT结果: 共6例行CT检查，其中4例行增强CT检查。共4例发现占位性病变，其中1例为肝内胆管占位伴肝门淋巴结肿大，影像学诊断为胆管细胞癌可能，另3例占位分别位于肝门区、胰头和脾胃韧带区。

磁共振成像(MRI)结果: 共2例行MRI检查, 1例描述为胆总管及其左右肝管扩张，胆囊体积增大及主胰管改变，胰头或胆总管占位可疑; 1例描述为肝门部胆管局部增厚，肝门部肿大淋巴结，肝内胆管扩张，考虑胆管细胞癌可能。

2.4 手术及病理学检查

7例患者分别行手术治疗，均取得不同受累器官的切除标本病理资料(胰腺标本3例，肝脏1例，胆管1例，甲状腺1例，前列腺电切组织1例)。胰腺间质、胆囊壁、胆管壁及甲状腺组织、前列腺间质见多量淋巴细胞、浆细胞浸润, 1例伴有嗜酸性粒细胞浸润, 3例有淋巴滤泡形成, 6例有纤维组织增生、胶原沉积或胶原变性，其中1例描述为层状纤维组织增生, 2例有血管炎, 1例见脂肪坏死性肉芽肿，淋巴结活检均未见恶性肿瘤细胞。7例患者病理免疫组化均有大量浆细胞表达IgG(+), IgG 4(+)。

2.5 治疗及随访情况

7例住院期间行手术切除肿块及周围组织，其中5例为胰腺、胆囊或胆管、肝脏及周围组织切除术, 1例为甲状腺全叶切除术, 1例为前列腺电切术。4例患者加用糖皮质激素，其中2例联合免疫抑制剂。其中1例IgG 4相关胆管炎患者术后因顽固性腹水加用静脉甲泼尼龙40 mg/d后腹水消退，后逐渐减量后改为口服甲泼尼龙8 mg/d联合硫酸羟氯喹维持约2年后减量停用。另1例IgG 4相关胆管炎患者术后服用熊去氧胆酸250 mg, 3次/d, 约2年后因心功能不全，加用口服甲泼尼龙8 mg/d联合雷公藤多甙、硫酸羟氯喹，病情改善。1例患者为弥漫性甲状腺肿大，切除术后出现肠炎、周围神经病变等表现，加用强的松和环磷酰胺后好转。1例失访，其余2例患者病情平稳。

3 讨 论

IgG 4-RD是一种新近认识的炎症性、纤维化性疾病，可累及多个器官与系统，通常以单个或多个器官肿大起病，有其特征性的病理表现，伴或不伴血清IgG 4升高[4]。IgG 4-RD以中老年男性较多见，初发表现多为局部的硬化性占位性病变，故易被误诊为肿瘤。本研究中7例患者性别、年龄分布以中老年男性患者为主，与现有的文献数据基本一致。临床表现较为多样，因受累器官不同可以有不同的临床表现。胆道和胰腺受累的患者多表现为腹痛、黄疸，病程通常较短，影像学检查可见局部占位性病变，外科易误诊为恶性肿瘤考虑手术治疗; 甲状腺和前列腺受累通常病程较长，甲状腺受累表现为颈部肿大，前列腺受累表现为进行性排尿困难。7例患者中，胰腺及胆管受累最多，其次是甲状腺、前列腺，初发表现以单一器官或系统受累为主，但部分患者后期出现全身多系统表现，且常伴有多发淋巴结肿大。

7例患者实验室检查中血清球蛋白多出现升高; 3例患者行IgG 4水平检测，血清IgG 4浓度均显著高于1.35 g/L, 且IgG 4的浓度随着治疗后病情好转有下降趋势，但例数较少; 部分胰腺胆管受累的患者出现贫血，可能与进食减少和疾病消耗相关; 部分患者出现血小板升高，可能与免疫异常活动相关; 3例患者肿瘤标志物CA 199升高，易与肿瘤相混淆。

由于IgG 4-RD目前缺乏系统和统一的诊断标准，血清学IgG 4检测和病变组织病理学检查是目前最具有诊断价值的检查手段。有10%～50%诊断为IgG 4-RD患者的IgG 4血清学检查结果阴性[5], 因此病理学改变是诊断IgG 4-RD的关键。综合诊断标准对于IgG 4相关的Miculiz病和肾病敏感性分别为70%～83%和85%～87%, 但对于IgG 4相关的自身免疫性胰腺炎敏感性较差[6]。因此，对于临床表现符合的患者，如果病理结果提示组织有大量的淋巴浆细胞浸润和纤维化，免疫组化IgG 4阳性浆细胞比例明显升高，即使IgG 4阴性，也可临床诊断为IgG 4-RD[7]。

糖皮质激素是所有处于IgG 4-RD活动期，未行治疗的患者诱导缓解治疗的一线用药[8], 部分患者起始治疗方案可选择联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，且有效的诱导缓解后，继续维持治疗对患者更有利[9]。本研究中7例患者虽然多数行手术切除原发病灶，但术后加用激素和免疫抑制剂治疗的3例患者维持治疗较长时间后停药也未出现病情复发，而2例术后未加用激素或免疫抑制剂治疗的患者在随访中出现其他器官和系统受累表现，而加用激素治疗后均有所缓解，与现有的国际共识和文献相符。

综上所述, IgG 4-RD作为一类近年才逐渐被重视的新发现疾病，其病因和发病机制仍不清楚，临床表现有一定的特征，但因受累器官和系统广泛、起病隐匿，早期不易被列入可能的诊断。根据现有文献和国际共识，该病较为明确的特点有: 血清IgG 4升高且与病情活动度相关(非必需)，病理特点为大量淋巴和浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎[10]。该病与多种恶性肿瘤、结缔组织病具有相似的临床表现、影像学特点和病理学特征，在临床工作中应加强鉴别诊断来避免误诊或漏诊。