阿司匹林抵抗及应对措施

(临沂市兰山区食品药品监督管理局，山东 临沂 276002)

随着人们生活水平的逐步提高和改善，脑血管疾病的发生率、致残率、死亡率也逐渐增高。阿司匹林作为脑血管疾病二级预防的抗血小板药物，其地位也逐步受到重视。但部分患者存在阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)，这将导致脑血管疾病复发率提高并引起其他血管疾病。本综述在明确AR定义、发病机制的前提下，寻到应对AR的对策。

1 现状

到目前为止，没有一个被大家普遍接受的关于AR的定义，在排除患者服药不依从性和药物间相互作用后，将AR分为两种类型：临床AR和实验室AR。临床AR即服用阿司匹林(Aspirin， ASA)后，仍然发生血栓栓塞时间，是一种回顾性诊断。实验室AR被一些学者定义为ASA不能抑制血栓素A2的生成或ASA不能抑制依赖血栓素导致的血小板聚集。然而实验室AR的测量结果并不能作为诊断临床AR的一项理想指标，因为实验室AR与临床AR之间的关系并不明确。

2 影响因素

研究表明，AR总结为4个不能够：①服用ASA不能预防血栓栓塞事件的发生；②不能使出血时间延长；③不能阻止血栓素的生成；④在体内或体外不能防止血小板聚集。因为血栓栓塞发病原因的复杂性，在临床中即使病人规则服用ASA后，ASA也抑制血栓素A2的产生，但仍然发生血栓栓塞性疾病，这种情况可称为ASA治疗失败，而不是AR。有的实验也发现，有部分病人在起初服药时为阿司匹林敏感，随着时间的推移，服用同等剂量的ASA也发展为AR[1]。

2.1AR判定标准 ①10 uM ADP诱导的血小板聚集率>50%；②1mmol/lAA诱导的血小板聚集率>20%；③2 μg/ml 胶原诱导的血小板聚集≥70%。

2.2流行情况 随着人类生活水平的提高，在发达国家心脑血管疾病的发病率很高，在发展中国家也处于逐步上升的阶段。因此，有很大一部分人受害于AR。用PFA-100测验40%外周动脉血管疾病的患者对ASA不起反应，37%的脑血管疾病病人为AR[2]。在中国中风病人中做研究，20.4%为AR，4.4%为阿司匹林半抵抗，75.2%为阿司匹林敏感。在AR和半抵抗的病人中，中风的复发率以及心肌梗死和血管事件的死亡率都明显高于阿司匹林敏感者。Campbell等报告，AR患者中心肌梗死的发病率为敏感者的2倍，心血管疾病死亡率为敏感者的3～5倍。Grotemeyer 等报告，AR患者中缺血性血管事件的发生率为敏感者的10倍。在肾脏性疾病的晚期阶段，AR的发生率为43.58%[3]。

2.3剂量 虽然最近有研究表明每天30 mg的阿司匹林，服药1周后，体内阿司匹林的积累量完全可以使COX失活[4-5]。也有的研究，经meta分析推断，每天75～325 mg的ASA服用，可以降低35%非致死性心肌梗死和降低18%的血管性疾病的发生率。但目前认为每天75～150 mg剂量的阿司匹林可以获得最好的药效且把副作用降到最低，存在AR患者可以适当提高ASA的剂量每天100～300 mg。由于ASA的副作用有剂量依赖性，所以并不是ASA服用的剂量越高越好。ASA的代谢主要依靠肝和肠。

在不同病人之间，阿司匹林的药效受多种因素的影响，如每个人的肝功能和代谢率不同导致ASA的生物利用率不同，由基因决定的每个人的血小板功能、酶功能都不一样，所以相同剂量的ASA，在不同个体之间发挥作用的剂量并不相同，所以建议对病人进行初步检查以后，进行个体化给药[6]。

3 对阿司匹林无反应的原因

3.1患者服药依从性 对患者来说药物治疗的成败不仅在于医师诊断疾病的正确性，还在于患者是否严格遵守医师指示，提高患者对药物治疗的依从性是保证临床用药安全、有效的重要问题之一。

3.2摄入药量不足、服药类型不同和个体之间的差异 年龄在63岁以上者、患有脑血管疾病的病人和妇女对相同剂量阿司匹林的反应性和药效方面明显不如其他人群。对这类人群应该加大阿司匹林的用量。在抑制血小板功能上，肠溶性ASA的效果不如普通ASA，因为肠溶性ASA的吸收处于高pH环境，会降低ASA的生物利用率和ASA的吸收。吸烟、高脂血症、体内高低密度脂蛋白人群和糖尿病患者可引起血小板聚集和血栓形成，从而提高AR的发生率[7-8]。

3.3药物之间的相互作用 ASA和NSAID类药物(如布洛芬)共同服用时会降低ASA的作用[9]。因为ASA和NSAID在体内发挥作用的结合位点都是位于COX核心的狭窄疏水通道，当它们共同服用时，其作用会产生相互抑制。在服用他汀类药物、NSAIDs、质子泵抑制剂的患者中AR的比例较高[10-11]。

3.4服药时间 运动之后或精神高度紧张之后体内儿茶酚胺增加，即使在此时服用ASA，激活的血小板也会聚集，因为儿茶酚胺通过刺激血小板的肾上腺素和多巴胺受体，潜在地影响激动剂的作用，引起血小板的聚集。

3.5COX-2的增多 炎症性疾病如动脉粥样硬化可以通过刺激人类血管内皮细胞增加COX-2的表达，而COX-2的过量表达引起血小板的聚集，从而产生抵抗ASA的作用。手术过程中、创伤后、糖尿病、患有骨髓增殖性疾病的过程中，血小板中含有没有被乙酰化的COX的比例增加，导致即使在服用ASA治疗的过程中血小板合成血栓的比例增加。

3.6基因多态性 ①COX-1的基因多态性：在近期的研究中，COX-1中基因的变异导致ASA不能够乙酰化COX酶，同时可以调剂花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓素的产生，COX-1 A842-G的基因多态性可以影响COX-1酶的表达及其生物化学功能[12]；②血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体亚型的基因多态性；③5-二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性：P2Y1受体基因C893T和A1622G多态性能够改变ADP的信号功能，可以导致AR的发生；④GPⅠa/Ⅱa的基因多态性：GPⅠa/Ⅱb的多态性被认为可能改变血小板胶原的反应性，并且提高血小板的聚集能力；⑤细胞色素P450酶的基因多态性：实验研究表明，这些基因多态性的表达可以降低激活血小板聚集的阈值，但是对基因多态性的研究也是非常有限的，所以并不能完全明确AR发生的确切机制。

3.7红细胞增多引起血小板的聚集 红细胞内含有5-羟色胺、血栓球蛋白、ADP，而这些物质对ASA的作用并不敏感，因此，它们的释放可以引起血小板的聚集。红细胞可以逃脱ASA的作用并引起血小板反应[13]。

4 AR的应对措施

4.1按剂量服药 首先，评估病人是否按时按剂量服用药物，如果没有按原剂量在规定时间继续服药则需要进行纠正。

4.2避开药物的相互作用 询问病人在服用ASA期间，有无服用其他药物，避开药物之间的相互作用。

4.3调整剂量 服药一段时间后，要根据病人的情况重新判定应给予ASA的剂量，因为病人对ASA的反应敏感性会随着服药时间的延长而发生变化。应根据情况，增加ASA的服用剂量。

4.4联合用药

4.4.1ASA和ADP受体拮抗剂联合服用 在急性缺血性脑中风后，由持续升高的ADP诱导的血小板聚集增加，仅用ASA抑制血小板的聚集效果并不明显。氯吡格雷、替卡格雷、普拉格雷是ADP受体阻断剂，因此ASA和ADP受体阻断剂联合使用可以有效降低急性中风后ADP诱导的血小板聚集[14]。

4.4.2ASA和西洛他唑联合服用 西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制CAMP向5-AMP的转换而增加CAMP的浓度，最终抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活性，而糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的激活是血小板聚集中最重要的过程，所以西洛他唑和ASA通过完全不同的途径抑制血小板的聚集。

4.4.3ASA和血栓塞A2受体阻断剂联合使用 最近有研究表明，在小鼠实验中ASA和血栓塞A2受体阻断剂联合使用可以有效阻止血小板的聚集。因为ASA仅仅能够抑制由血小板产生的血栓塞A2，而对来源于巨噬细胞起源的血栓塞A2没有任何效果，而血栓塞A2受体阻断剂可以发挥这一作用。这为临床治疗提供了新的思路[15]。

AR的机制并没有研究清楚，对于AR的诊断也没有确切的标准。所以，仍然需要进一步明确AR的机制，明确基因多态性对其的影响，确定实验室AR和临床AR之间的关系。笔者也需要对药理学和药物基因组学做进一步的研究，制定个性化治疗方案，根据病人不同的身体状况，对不同病人使用最恰当的药物剂量和最合适的联合用药方案，达到最好的治疗效果。

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