CML中关于停用TKI及无治疗生存的研究进展

高九青，吴丹阳，杨 威*

0 引言

慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)是一种以BCR-ABL1为特征的慢性骨髓增殖性疾病，约占所有成人白血病的20%。目前,CML的治疗以应用酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)及造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplant)为主。TKI的发明极大地改善了CML患者的预后。目前，超过80%应用TKI治疗的患者可达到完全细胞遗传学缓解和主要分子生物学缓解，部分患者甚至能达到分子学不可检测白血病。一项基于人口的研究显示，自2001年TKI成为CML标准一线治疗方案以来，CML患者的生存期得到显著改善。随着分子生物学技术的进步，对疾病的微小残留病变(Minimal residue disease，MRD)的监测敏感性也越来越高。从骨髓和外周血形态学定义的血液学缓解，到传统的核型分析定义的细胞遗传学缓解，再到应用RT-PCR等手段定义的分子学缓解，其检测敏感性逐渐上升。临床已经常规应用的检测手段中，RT-PCR有着最高的敏感性，而微小残留病灶阴性(Molecular undetectable leukemia，MUL)是目前可被定义的最深度的缓解[1]。然而在达到MUL的患者中，仍然有一小部分出现了疾病的复发。这提示我们，达到MUL的患者体内可能仍存在极少量的，不能被现有手段检测到的白血病细胞。目前,CML仍然被认为是一种可有效控制而不能治愈的疾病。目前,TKI治疗下，相当一部分患者可以达到与正常人无异的生存。尽管TKI相关的不良事件大多轻微且可耐受，然而长期以标准剂量服药带来的经济压力和不良事件风险，使得人们开始关注在达到深度缓解的患者中是否可以尝试停止TKI治疗或减少TKI用药剂量。

1 TKI停药临床试验的进展

Mahon等[2]开展的一项关于甲磺酸伊马替尼(IM)停药的多中心临床试验(STIM)，观察了100例接受IM治疗至少3年，获得完全分子学反应(Complete molecular reaction，CMR)至少2年的CML-CP患者停药后的情况。患者一旦出现停药后分子水平复发(1个月内2次RT-PCR检测结果均提示BCR-ABL转录本阳性)，立即继续IM治疗。结果停药12个月时持续CMR率为41%。这项研究的最新更新数据显示，停药65个月时，5例患者因非CML原因死亡，累计MR率为61%。大部分分子学水平复发(Molecular recurrence，MR)发生于停药后6个月内，6个月后发生MR的不超过10%，3例患者于19、20、22个月时出现迟发型复发，2年后MR发生率为0。复发患者继续接受IM治疗的疗效依然显著，大部分患者均能再次获得深度缓解[3]。

相似的结论在澳大利亚白血病及淋巴瘤研究组(ALLG)开展的TWISTER研究试验中得到证实[4]。该试验纳入条件与STIM相似，获得CMR至少2年CML-CP患者共40例，中位随访时间为42个月，停药24个月时持续CMR率为47.1%，大部分MR发生于停药后4个月内，27个月之后，无MR发生。

上述2项临床试验纳入的患者中均至少有一半之前接受过干扰素治疗。为避免这种非同质性影响，Mahon小组展开STIM2临床试验，仅纳入接受单一IM治疗的患者。入组标准与STIM1相同。124例患者接受停药，在中位随访时间12个月时，48例患者发生MR，其中45例发生于停药后6个月内，3例发生于停药后6～12个月。发生MR患者再次接受TKIs治疗仍处于敏感状态，再次达到CMR的中位时间为7个月(4～16个月)。因此证实了单一IM治疗获得不少于2年深度分子水平缓解(Deep molecular remission，DMR)的患者可以安全停药。此外，处于持续DMR的患者中，有41例BCR-ABL转录本出现上下波动，但未达到分子水平复发标准，此部分患者未出现临床复发或疾病进展，因此，尽管体内残余的白血病干细胞(LSC)未被完全清除，停药仍可安全进行[5]。TWISTER研究中应用敏感性更高的巢式PCR定量方法在持续CMR患者中检测到BCR-ABL DNA，同样证实了这一观点[6]。提示在无药物治疗过程中，存在其他因素(如免疫)抑制疾病进展。

鉴于低水平的残留疾病在停药期间不会触发疾病进展，法国学者Rousselot领导的研究小组认为，既往临床试验中分子水平复发标准可以被重新定义。为了证实这一观点，该小组开展了以失去MMR为恢复TKI治疗标准的IM停药多中心临床研究(A-STIM)，其纳入标准与STIM相同，此外，偶然存在MR4.5水平的阳性BCR-ABL转录本的患者也具有入选资格。该研究共纳入80例患者，停药后中位随访时间为31个月(8～92个月)，29例患者(36%)在中位停药时间4个月(2～17个月)失去MMR，12个月累计MMR丢失率为35%，24个月为36%。31%的患者存在低于MMR水平的BCR-ABL转录本波动。该试验同时以STIM定义分子水平复发(失去CMR)标准进行分析，12个月CMR丢失率为51%，24个月为54%，与STIM和TWISTER结果相近。同样，此研究中患者继续接受IM治疗仍能获得显著疗效，再次达到CMR的中位时间为7.3个月。此研究将失去MMR作为再次启动TKI治疗的标准是安全可行的，并且比已失去CMR为标准更实用[7]。

检测不到BCR-ABL转录本并不意味着疾病被完全消除，因为RT-PCR检测MRD灵敏度局限于10-4～10-5。目前新检测技术dPCR的检测灵敏度可达10-7[8]，Mori等[9]对RT-PCR检测不到BCR-ABL转录本的患者进行dPCR检测，来验证dPCR是否能更好地预测IM停药后复发。即展开多中心临床研究ISAV，112例患者接受IM治疗至少2年，持续至少18个月检测不到BCR-ABL转录本(RT-PCR)接受停药治疗，中位随访时间为21.6个月。分子水平复发定义为失去MMR(连续2次BCR-ABL转录本阳性，至少有1次大于0.1%)，36个月累计MR率为52%，73.1%患者在停药后9个月内复发，14例患者于10～22个月时出现迟发型复发，继续接受IM治疗后无疾病进展及耐药发生，再次达到MMR的中位时间为2.1个月。dPCR结果显示，dPCR阳性患者的复发率明显高于dPCR阴性患者，能更精准地预测复发。

多项临床研究已证实一代IM治疗获得深度分子生物学缓解至少达2年的患者可安全停药。但是有相当一部分患者因IM耐药或无法耐受更换为二代TKIs治疗。而二代TKIs能更快更深层地获得分子学缓解。因此，日本学者进行了一项关于二代达沙替尼停药的多中心临床试验(DADI tial)，该试验纳入达沙替尼作为一线或二线治疗方案获得深度分子学反应的患者，进入为期1年的达沙替尼巩固治疗阶段，仍处于深度分子学反应的63例患者进入停药阶段，停药后中位随访时间为20个月，30例患者保持深度分子学反应，33例患者发生分子水平复发，所有MR发生在停药后7个月内[10]。6个月时总TFR率约为49%，12个月时约为48%。33例复发患者继续TKs(达沙替尼组32例，尼洛替尼组1例)治疗后均在6个月内再次获得深度分子学反应(Deep molecular response，DMR)，大部分在3个月内(29例)。该研究认为，在达沙替尼治疗获得DMR 1年考虑停药是可行的。

NILS为日本学者进行的一项关于二代药物尼洛替尼停药的多中心临床试验，纳入尼洛替尼作为一线或二线治疗方案获得MR4.5水平的分子学反应的患者，进入为期2年的尼洛替尼巩固治疗阶段，仍处于MR4.5的87例患者进入停药阶段，停药后中位随访时间为13.4个月(4.8～20.1个月)。12个月时53例患者保持MR4.5，34例患者在停药后6个月内丢失MR4.5，其中32例患者(94.1%)在恢复尼洛替尼治疗的中位时间2.2个月时再次获得MR4.5[11]。

由诺华企业赞助的二代TKIs停药临床研究ENESTFreedom、ENESTop、ENESTPath、ENESTGoal,旨在明确尼洛替尼治疗的患者维持TFR的关键影响因素，上述试验仍在进行中[12]。ENESTFreedom与ENESTop均为纳入IM治疗未获得DMR更换为尼洛替尼(Nilotinib，NIL)治疗后获得MR4.5，进入为期1年的尼洛替尼巩固治疗阶段。ENESTop初步结果为：纳入125例患者，分子水平复发定义为失去MMR或连续2次失去MR4，48周时TFR率为57.9%。该研究将由IM更换为NIL治疗原因分为3组：无法耐受IM，IM耐药以及医生允许。三组患者TFR率相似[13]。ENESTGoal及ENESTPath纳入IM治疗未获得DMR后更换为NIL治疗的患者，ENESTGoal患者获得MR4.5后进入为期2年的NIL巩固治疗期后开始停药，ENESTPath患者继续接受NIL治疗24个月或36个月达到MR4后开始停药，各研究结果尚未报道[14-15]。

2 影响停药患者的相关因素

明确TKI停药的预测因素是日后指导停药治疗的关键，上述几项临床试验同时综合分析了TKI停药的预后因素。但迄今为止发表的试验病例数较少，各试验的结果不完全一致，能否停药与以下因素相关。

2.1 Sokal评分 临床试验STIM的数据表明，Sokal评分低危组的患者停药后维持CMR的比例较中危组及高危组高。单因素分析及逻辑回归方法证实Sokal评分及IM治疗持续时间是预测MR的两个独立影响因素[2-3]。在TWISTER试验中也得出了相似的结论，即：停药后MR的最强预测因素是Sokal评分高危组[4]。但是在日本学者的一项50例患者的回顾性研究中，单因素分析表示Sokal评分对预测MR无意义[16]。

2.2 TKIs治疗时间 临床试验STIM的数据表明，IM治疗时间≥50个月的患者MR发生率为53%，而治疗时间<50个月的患者MR发生率为83%，单因素分析及逻辑回归方法证实IM治疗持续时间是预测MR的独立影响因素[2-3]。EURO-SKI临床试验中TKIs治疗时间>8年的患者MR发生率为26%，治疗时间<8年的患者MR发生率为47%，但是结论尚未进行多因素分析[17]。在DASFREE临床试验中也得出类似结论，试验中失去MMR患者停药前DAS中位治疗时间为40个月，未丢失MMR患者停药前DAS中位治疗时间为55个月[18]。

日本Takahashi等[16]研究表明，停药前维持CMR时间>24个月的5年RFS率为78%，明显高于CMR维持时间不足24个月组(15%)。而EURO-SKI临床试验中TKIs停药前MR4维持时间>5年的患者中MR率为32%，MR4维持时间<5年的患者中MR率为46%(P=0.07)[17]。但是针对这一因素的研究存在的问题是在纳入临床停药试验前，患者检测BCR-ABL转录本PCR技术的灵敏度及准确度均不同，有的甚至未用国际标准值(IS)，如临床试验ISAV，因此,MR4、MR4.5甚至MMR不能被准确定义，准确评价DMR持续时间对TKI停药的预测影响存在一定难度。

此外，有临床试验证明患者性别、年龄，TKIs剂量，TKIs治疗前是否接受过干扰素治疗，停药期间患者的淋巴细胞亚群及NK细胞数均与TKIs停药预后有关。

3 停药后患者生存质量

虽然改善生存质量是最初提出TKIs停药的重要原因，但目前对患者停药后的生存质量评估的报道较少。ENESTop以调查问卷的形式评估患者停药前后的生存质量差异。主要包括3个部分，首先是专用于CML患者的MD Anderson症状量表，将影响日常生活的严重程度及干涉程度分为0～10个等级，0代表影响程度最低。第2个为EQ-5D-5L问卷用于评价患者行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛或不舒适、焦虑或抑郁，每个维度包括5个水平：没有任何困难，有一点困难，有中等困难，有严重困难，极其严重困难。第3个为EQ VAS用于评估患者的总体健康水平，分为0～100个等级。分别于NIL巩固治疗期的48周，停药期的12周以及停药期的48周进行上述问卷调查。3个时期的MD Anderson症状量表严重程度的平均分分别为1.7、1.5、1.2；干涉程度的平均分分别为1.7、1.6、1.4。EQ VAS的平均分分别为82.2、78.8、82.3。上述评分在停药前后变化甚微。而且EQ-5D-5L问卷中各时间点反馈的所有问题比例也相似，但是停药期间反馈行动能力及疼痛或不舒适的比例要高于巩固治疗期。该研究表明停药前后患者生存质量变化不明显[19]。ENESTfreedom也采用了同样的生存质量评估方法，分别于NIL巩固治疗期的48周，停药期的12周，停药期的48周以及复发患者恢复TKIs治疗的24周时完成调查问卷，MD Anderson症状量表严重程度的平均分分别为1.4、1.1、1.2、1.3；干涉程度的平均分分别为1.7、1.3、1.4、1.5。EQ VAS的平均分分别为80.5、81.1、81.4、77.8。EQ-5D-5L问卷中上述4个时间点反馈的所有问题比例也相似，但是恢复用药期出现的焦虑或抑郁频率最低。该研究考虑停药前后患者生存质量变化不明显的原因可能是患者在停药前经过至少2年的TKIs治疗，已经适应并获得了较高的生存质量[20]。

4 停药相关不良事件

TKI停药已被众多临床试验证实是安全的，但一些研究报道停药会诱发一部分患者出现“戒断症状”。目前被普遍报道的停药后不良反应为肌肉骨骼疼痛。伊马替尼停药临床试验EURO-SKI中，包括50例患者的一项瑞典研究结果表明，15例(30%)在伊马替尼停药1～6周时出现了不同程度的肌肉骨骼疼痛[17]。其中7例疼痛程度较轻，仅需口服非处方类药物(对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药)即可缓解。8例疼痛程度相对严重，影响日常活动，其中5例需接受激素治疗缓解症状。随着时间推移，所有患者上述症状均得以缓解[21]。与肌肉骨骼疼痛相关的实验室指标极少，并且出现肌肉骨骼疼痛患者的MR率与未出现肌肉骨骼疼痛的患者无明显不同。

韩国学者的一项包含55例患者的IM停药临床研究也得出类似结论，其中22%的患者在IM停药后出现肌肉骨骼疼痛或肌肉骨骼疼痛症状较前加重。也有少部分患者停药后新发瘙痒，咽痛，易疲劳，皮肤颜色改变，或上述症状加重[22]。

肌肉骨骼疼痛不仅限于一代IM停药后，ENESTop及ENESTFreedom报道NIL停药后，肌肉骨骼疼痛的比例增加，但对整体停药后生存质量无影响。虽然许多患者因可能复发等原因对停药治疗有一点担心，但调查显示，在停药前后患者的焦虑程度相似，重新接受TKIs治疗的患者的焦虑程度下降[19-20]。

目前，TKI戒断症状的机制尚不清楚。可能因为TKI除了与BCR-ABL具有靶向作用，还与上述戒断症状有关的KIT或PDGFR有靶向作用[23]。意大利学者的一项小型研究发现，7例患者中，有2例在TKI停药2～3周时出现肌肉骨骼疼痛，并且这2例患者的血清中均检测出高水平的PDGFbeta[24]。但这一机制尚需更多研究来证实。

5 停药失败后的再治疗和二次停药

尽管大多数在一线TKI治疗达到深度缓解后尝试停药的患者可获得可观的无治疗缓解期，然而，复发仍然是值得关注的问题。复发后的患者应当更换TKI治疗还是应用原有方案治疗，以及是否可以进行二次停药尚存在争议。

法国一项临床研究进行了二次停药的尝试，纳入67例患者，其中64例处于慢性期，3例处于加速期，所有患者最初均为IM治疗，但16%患者在停药前因无法耐受或耐药等原因更换为二代TKIs(NIL 6例，DAS 5例)。初次停药后，累计失去CMR率为43%，失去MMR率为55%。复发患者再次接受TKIs(IM 73%，NIL 16%，DAS 11%)治疗的中位时间为31个月(9～72个月)，患者获得UMD占85%，MR4.5占3%，MR4占6%，MMR占3%，数据丢失占3%。二次停药后中位随访时间21.5个月时TFR率为44%，结果与初次停药相似。该研究结果表明，初次停药失败后维持稳定的DMR的患者可以安全地尝试二次停药，停药疗效与初次停药相似[25-26]。

日本庆应义塾大学附属医院同样开展了二次停药临床试验研究，分析了初次TKI停药超过2年的53例CML-CP患者(IM 48例,NIL 4例,DAS 1例),其中28例患者接受TKIs再治疗(IM 7例,NIL 1例,DAS 20例)，大部分患者在停药后6个月内开始恢复TKIs治疗，6例患者因迟发型复发分别于14、20、23、36及52个月时恢复TKIs治疗。24个月时DFS约为52.8%，所有患者恢复TKIs治疗后均再次获得CMR。仅10例再次获得CMR并维持24个月以上的患者接受二次停药，这10例患者二次停药前均为DAS治疗，停药前DAS中位治疗时间为33个月(26～45个月)，维持CMR的中位时间为26.5个月(25～44个月)。其中9例患者在停药后中位时间26个月时(13～35个月)重新接受TKIs治疗，12个月及24个月的DFS仅为20%[27]。该研究初次停药结果与既往研究报告结论相似，但二次停药成功率远低于上述法国研究结果。

因此，尚需更多的研究来证实二次停药是否安全可行。加拿大研究小组设计的临床试验BMS CA180-543正在进行中。该临床试验分为3期：IM停药期，DAS再治疗期及DAS停药期。共75例患者进入IM停药期，可评估分子复发的67例，其中21例(31.3%)患者出现MR(失去MMR或连续2次失去MR4)，6个月时RFS约为58.0%(42.1%～71%)，若仅把失去MMR作为标准，6个月时RFS约为64.7%(48.7%～76.7%)。发生MR的21例患者中有20例进入DAS再治疗期，12例患者在中位时间56 d时获得MMR，获得MR4.5的中位时间是84 d，3个月时所有患者均获得MMR或MR4.5。DAS停药期尚未开始，结果有待完善[28]。为初次IM停药失败的患者改为二代TKIs达沙替尼治疗是否能提高二次停药的TFR仍有待证实。

6 展望

TKIs治疗CML的效果是不容置疑的，可以使相当一部分患者达到与正常人无异的生存。但其不间断的终身治疗，不仅加重了患者的经济负担，而且影响了患者的生存质量。目前被广泛接受的解决方式为让达到深度缓解的患者尝试停止TKI治疗或减少TKI用药剂量。世界范围内现已有超过2 000例患者通过临床试验尝试停药治疗，各项研究结果表明，相当部分的患者能保持无治疗缓解，使患者看到了安全停药及治愈的希望。然而，停药前TKIs治疗持续时间，需达到的缓解深度及持续时间，预测停药效果的影响因素以及停药期间的分子学监测等问题尚无统一定论。因此，TKI停药需要更多可靠的试验数据来完善，成为具有标准的停药条件、预测因素及监测规律的治疗策略。

参考文献：

[1] Hughes TP,Kaeda J,Branford S,et al.Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2003,349(15):1423-1432.

[2] Mahon FX,Réa D,Guilhot J,et al.Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years:the prospective,multicentre Stop Imatinib (STIM) trial[J].Lancet Oncol,2010,11(11):1029-1035.

[3] Etienne G,Guilhot J,Rea D,et al.Long-term follow-up of the french 1 stop imatinib study (STIM1) in chronic myeloid leukemia patients[J].J Clin Oncol,2017,35(3):298-305.

[4] Ross DM,Branford S,Seymour JF,et al.Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease:results from the TWISTER study[J].Blood,2013,122(4):515-522.

[5] Mahon FX,Ncolin F,Noel MP,et al.Preliminary report of the STIM2 study:a multicenter stop imatinib trial for chronic phase chronic myeloid leukemia de novo patients on imatinib[J].Blood,2013,122(21):654.

[6] Ross DM,Branford S,Seymour JF,et al.Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR[J].Leukemia,2010,24(10):1719-1724.

[7] Rousselot P,Charbonnier A,Cony-Makhoul P,et al.Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease[J].J Clin Oncol,2014,32(5):424-430.

[8] Goh HG,Lin M,Fukushima T,et al.Sensitive quantitation of minimal residual disease in chronic myeloid leukemia using nanofluidic digital polymerase chain reaction assay[J].Leuk Lymphoma,2011,52(5):896-904.

[9] Mori S,Vagge E,le CP,et al.Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib:the ISAV study[J].Am J Hematol,2015,90(10):910-914.

[10]Imagawa J,Tanaka H,Okada M,et al.Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial):a multicentre phase 2 trial[J].Lancet Haematol,2015,2(12):e528-e535.

[11]Kadowaki N,Kawaguchi T,Kuroda J,et al.Discontinuation of nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia who have maintained deep molecular responses for at least 2 years:a multicenter phase 2 stop nilotinib (Nilst) trial[J].Blood,2016,128:790.

[12]Mahon FX,Baccarani M,Mauro MJ,et al.Treatment-free remission (TFR) following nilotinib (NIL) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP):ENESTfreedom,ENESTop,ENESTgoal,and ENESTpath[J].Clin Oncol,2014,32:abstract TPS7124.

[13]Hughes T,Boquimpani C,Takahashi N,et al.Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase according to reasons for switching from imatinib to nilotinib:subgroup analysis from ENESTop[J].Blood,2016,128:792.

[14]Ritchie K,Catchatourian R,Klisovic B,et al.ENESTgoal treatment-free remission study:updated preliminary results and digital polymerase chain reaction analysis in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who switched from imatinib to nilotinib[J].Blood,2016,128:3090.

[15]Rea D,Rosti G,Cross N,et al.ENESTPath:a phase 3 study to assess the effect of nilotinib treatment duration on treatment-free remission (TFR) in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) previously treated with imatinib:24-month analysis of the first 300 patients in the induction/consolidation phase[J].Blood,2016,128:3094.

[16]Takahashi N,Kyo T,Maeda Y,et al.Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia[J].Haematologica,2012,97(6):903-906.

[17]Saussele S,Richter J,Guilhot J,et al.First interim analysis of a pan-European stop trial using standardized molecular criteria:results of the EURO-SKI trial.19th Congress of the European Hematology Association[J].Haematologic,2014,99:792;Abstract LB2440.

[18]Shah P,Paquette R,Müller C,et al.Treatment-free remission (TFR) in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) and in stable deep molecular response (DMR) to dasatinib - the dasfree study[J].Blood,2016,128:1895.

[19]Mahon F,Boquimpani C,Takahashi N,et al.Patient-reported quality of life before and after stopping treatment in the ENESTop trial of treatment-free remission for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase[J].Blood,2016,128:1891.

[20]Hochhaus A,Casares M,Stentoft J,et al.Patient-reported quality of life before and after stopping treatment in the ENESTfreedom trial of treatment-free remission for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase[J].Blood,2016,128:3066.

[21]Richter J,Soderlund S,Lubking A,et al.Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib:a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome[J].Clin Oncol,2014,32:2821-2823.

[22]Park JS,Lee SE,Jeong SH,et al.Change of health-related profiles after Imatinib cessation in chronic phase chronic myeloid leukemia patients[J].Leuk Lymphoma,2015:1-7.

[23]Buchdunger E,Cioffi CL,Law N,et al.Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,295(1):139-145.

[24]Galimberti S,Fontanelli G,Barsotti S,et al.PDGFRB sustains the “withdrawal syndrome” after imatinib discontinuation[J].Haematologica,2015,100:697(abstract PB1759).

[25]Clark R,Polydoros F,Apperley J,et al.Chronic myeloid leukaemia patients with stable molecular responses (at least MR3) may safely decrease the dose of their tyrosine kinase inhibitor:data from the British destiny study[J].Blood,2016,128:938.

[26]Pagliardini T,Nicolini E,Giraudier S,et al.Second TKI discontinuation in CML patients that failed first discontinuation and subsequently regained deep molecular response after TKI re-challenge[J].Blood,2016,128:788.

[27]Matsuki E,Sakurai M,Karigane D,et al.Second attempt to discontinue TKI in CML patients who have sustained CMR for over 2 years is rarely successful even with the use of second generation TKIs[J].Blood,2016,128:1887.

[28]Kim D,Bence-Bruckler I,Forrest L,et al.Treatment-free remission accomplished by dasatinib (TRAD):preliminary results of the pan-Canadian tyrosine kinase inhibitor discontinuation trial[J].Blood,2016,128:1922.