陈 楠
生物制剂,如抗体、酶和激素等,已广泛应用于肿瘤、自身免疫性疾病等。其中单克隆抗体为代表的生物制剂在临床应用已成为治疗疾病的重大突破,而在应用过程中需重视其对肾脏的损害。
该类药物肾损伤主要表现为高血压和不同程度的蛋白尿。肾损伤病理改变包括内皮增生、小球硬化,透明变性,系膜增生性肾小球肾炎,冷球蛋白血症肾小球肾炎,毛细血管外增生性肾小球肾炎、免疫复合物介导的局灶肾小球肾炎、血栓性微血管病(TMA)等。蛋白尿,可能与高血压所致肾小球内压力增高有关,但蛋白尿和高血压两者之间的关联尚不明确;严重蛋白尿会导致肾功能损害、增加心血管事件风险,需要及时终止肿瘤治疗,目前没有针对靶向VEGF/VEGFR的药物所致蛋白尿的治疗指南,但建议每个疗程治疗前检测尿蛋白、肾功能,可经验性使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物。
靶向治疗前充分控制既有的高血压。在治疗起始阶段即应监测血压,有明确心血管病史如心衰、冠心病等患者应慎用该类药物,尤其NYHA分期Ⅲ或Ⅳ级心衰患者不应使用此药。根据英国哥伦比亚癌症中心对于贝伐珠单抗相关高血压的治疗建议,一线治疗药物为噻嗪类利尿剂,ACEI/ARB为二线药物,β受体阻滞剂奈必洛尔(nebivolol)具有一氧化氮(NO)介导的血管舒张功能,可用于此类患者。
靶向VEGF/VEGFR的药物相关TMA常表现为新发的高血压或原有高血压加重、急性肾损伤(AKI)或慢性肾脏病(CKD)、肾脏微血管栓塞病理改变,与细胞毒类药物相关TMA相比,临床特征可能不典型,进程和预后相对较好,主要治疗措施包括停用相关药物、血浆置换、激素、抗血小板药物、透析、免疫抑制剂(如美罗华、依库珠单抗等)。少数靶向VEGF/VEGFR的药物可引起低磷血症、低钙血症、低钠血症等。
在一项包含各种靶向VEGF/VEGFR的药物Meta分析中,蛋白尿发生率18.7%,其中大量蛋白尿发生率2.4%,与对照组相比,使用靶向VEGF/VEGFR药物治疗者发生蛋白尿OR值为2.92。
贝伐单抗Meta分析提示,接受低剂量贝伐单抗治疗者蛋白尿发生率21%~41%,高剂量治疗者发生率22%~63%;合并使用贝伐单抗患者与单纯使用化疗者相较,发生蛋白尿和肾病综合征的相对危险度(RR)分别为4.79和7.78;在一项包含20项随机对照研究(12 268例)Meta分析中,各级别高血压发生率23.6%(3~4级为7.9%),与对照组比较,使用贝伐单抗发生高血压的RR为5.28。
舒尼替尼Meta分析提示,高血压发生率21.6%,重度高血压6.8%,肾功能不全在肾细胞癌患者中发生率65.6%,在胃肠道肿瘤中发生率为12.4%。
治疗前即存在CKD或糖尿病肾病患者在应用靶向VEGF/VEGFR药物后发生尿蛋白和高血压风险更高,药代动力学分析显示其清除并不受肌酐清除率的影响,轻中度CKD患者使用该类药物的起始剂量不需要调整,虽然在严重肾损害(肌酐清除率<30 ml/min),也不需要调整剂量,但用药时仍需注意,需要定期监测肾功能、蛋白尿,在出现难控制高血压和发生肾病综合征时,须中止抗肿瘤治疗。
该类药物包括EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib),针对EGFR细胞外结构域的人鼠嵌合IgG单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab),作用于HER-2/c-ErbB2的单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)等。厄洛替尼(Erlotinib)的常见副作用包括皮肤潮红、疲乏和腹泻,无肾毒性的报道。Gefitinib的副作用与Erlotinib相似,但有报道2例应用Gefitinib后出现肾病综合征和小管间质性肾炎。塞图西卜(Cetuximab)尚无肾毒性(包括蛋白尿、高血压或肾功能不全)的报道。trastuzumab的Ⅰ期和Ⅲ期的临床研究中尚未发现显著的肾毒性。其他的HER-2抑制剂尚未见肾毒性的报道。
目前常用的TNF-α拮抗剂有英夫利昔单抗(infliximab,IFX)、阿达木单抗(adalimumab,ADA)、依那西普(etanercept,ETN)、戈利木单抗(golimumab,GLM)和塞妥珠单抗(certolizumab,CZP)。其临床应用中有个例报道出现肾脏损伤。1例患者IFX后出现AKI、肾病综合征,经美罗华治疗好转。1例25岁女性克罗恩病患者,IFX后出现小管间质性肾炎(TIN),口服激素后好转,重新单抗后再次TIN。另应用IFX后出现左肾动脉狭窄、肾功能异常及膜性肾病的报道。
人/鼠嵌合抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗(Rituximab,RTX)在多数免疫相关肾脏损害治疗中是有效且安全的, 其不良反应常见于输注过程中, 主要表现为过敏样反应,如支气管痉挛出现哮鸣音、皮疹、低血压等,从远期观察来看,利妥昔单抗使用后可能出现的不良事件大致分为感染性与非感染性。感染以呼吸道最多见,其次为消化道,病原体以病毒或细菌多见。非感染性不良反应有淋巴细胞减少、癫痫、肿瘤等。目前尚未见其直接与肾毒性相关的报道。
依库珠单抗系重组人抗补体 C5 单克隆抗体,除已成功应用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)外,其在治疗补体相关性肾脏疾病方面得到越来越多的应用,如非典型溶血尿毒综合征(atypical HUS, aHUS)、膜增生性肾小球肾炎和 C3 肾病。在一项依库珠单抗治疗195例PNH的研究中,随访66个月,其中CKD患者肾功能改善、恶化或无变化比例在6个月时分别为25.4%,6.1%和68.5%,在36月时分别为 44.8%,6.9%和48.3%。总体上,肾功能改善患者远多于肾功能恶化者。