内分泌疗法治疗乳腺癌的研究进展

王海燕,王 英,莫永森

(天津市第五中心医院,天津,300450)

乳腺癌作为常见的女性恶性肿瘤，属于激素依赖性肿瘤[1-3]。针对激素受体阳性、难以耐受手术治疗的乳腺癌患者，实施内分泌治疗具有效果显著、不良反应少及患者耐受性好等优势，治疗安全性较高[4-5]。近年来，随着临床医学的发展，非转移性乳腺癌患者在接受局部治疗前实施内分泌治疗逐渐成为研究热点[6]。本研究对内分泌疗法治疗早期乳腺癌方面的研究进展进行综述如下。

1 内分泌疗法基本原理

乳腺癌内分泌疗法主要选择新辅助内分泌治疗，又称诱导内分泌治疗[7]。术前内分泌治疗或首次内分泌治疗，其主要强调在局部治疗前实施内分泌治疗，最大程度使敏感乳腺癌患者采用内分泌治疗后实现原发病灶、区域淋巴结降期，进而达到治疗效果[8-9]。与传统疗法相比，新辅助内分泌疗法不良反应轻，患者耐受性好，能够显著减少手术执行范围，缩小肿瘤降期; 与此同时，对于不适合化疗或者手术的激素受体阳性乳腺癌患者，新辅助内分泌疗法更加安全、可靠，是一个比较合适的选择。内分泌疗法不仅有利于部分难以接受手术治疗的患者重新获取手术治疗机会，还能提高保乳手术率。新辅助内分泌治疗原理和新辅助化疗较为相似，均源于乳腺癌的相关动物模型研究[10]。相关研究[11-12]发现，切除乳腺癌原发病灶后，远处转移癌灶、残留肿瘤细胞发生加速增殖情况，且外周循环内生长因子水平明显升高。而新辅助化疗是指患者在手术前，其微小转移灶相关癌细胞未产生加速增殖情况时，及时给予患者全身药物治疗，预防微小转移灶相关癌细胞产生加速增殖[13]。新辅助内分泌治疗是用内分泌药物替代化疗药物，发挥上述治疗效果[14]。

2 内分泌治疗适宜人群

激素受体阳性的乳腺癌患者实施内分泌治疗能有效减小肿瘤，缩小手术范围，并使保乳率得到提高，减少毒性，增加患者耐受度[15-17]。新辅助内分泌疗法主要应用于机体状况差、无法耐受化疗与手术的老年乳腺癌患者，相关研究[18]发现新辅助内分泌疗法病例主要选取是绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。针对绝经前相关乳腺癌患者，实施内分泌治疗尚处于研究、探索阶段[19]。相关研究[20]认为，激素受体阳性的乳腺癌患者绝经前、绝经后实施新辅助内分泌治疗的相关反应较为相似。2015年圣加仑会议共识[21]提出，相关Luminal A型的乳腺癌患者不敏感化疗，多数专家建议不实施新辅助化疗，仅在保乳手术无法开展情况下考虑采取新辅助化疗，而针对内分泌治疗较为敏感的绝经后乳腺癌患者而言，选取新辅助内分泌治疗是一种合理选择。

3 内分泌疗法适宜疗程

芳香化酶抑制剂作为新辅助内分泌治疗常用药物，通过临床试验显示经3～12个月治疗，患者客观缓解率达到40%～80%，其中少数患者产生早期进展性疾病，但多数患者经芳香化酶抑制剂内分泌治疗后能实施保乳手术[22]。芳香化酶抑制剂内分泌治疗6～12个月后临床疗效优于4个月[23]。相关研究[24]显示，给予患者新辅助内分泌治疗3～4个月，部分患者治疗反应最大化时间>6个月，结果表明4～6个月的新辅助内分泌治疗能对疗效进行评估，个体化治疗时间便于提高疗效。2015年圣加仑会议共识[25]提出，临床选用新辅助内分泌治疗主要依据疗效及不良反应、并发症等综合评估结果实施个体化治疗，多数专家建议新辅助内分泌治疗需持续4～8个月，或达到治疗反应最大化。

4 评估内分泌治疗疗效

传统检测新辅助治疗过程中抗肿瘤效果多以乳腺钼靶为主，而与CT、PET比较，乳腺MRI在临床诊断中应用越来越广泛，但仍存在假阳性、假阴性发生风险，故常需联合多种评估方法对新辅助治疗过程中抗肿瘤效果进行评估，进而选取个体最佳手术时间窗[26]。新辅助内分泌治疗能使保乳率提高，可用于临床评估预后。局部晚期乳腺癌患者实施新辅助内分泌治疗后，抗肿瘤效果相关病理学评估逐渐发展为重要手段[27]。研究[28]显示，新辅助内分泌治疗后存在病理性改变，包括病理完全缓解(pCR)、病理部分缓解(pPR),和无改变的患者无病生存期存在较大差异。FDA指出,pCR能对临床效益进行合理预测，故可用于评估新辅助内分泌治疗效果。相关研究显示,pCR无法代替乳腺癌无病生存率(DFS)、总生存率(OS)成为治疗终点。但pCR能视为剂量密集方案等特定治疗案例、三阴性乳腺癌等特定类型的乳腺癌治疗、人类表皮生长因子受体2(HER2)等阳性型乳腺癌治疗效果评估方案[29-30]。

5 内分泌治疗药物与疗效对比

他莫昔芬、第3代芳香化酶抑制剂作为目前临床医学实施新辅助内分泌治疗主要用药[31],其中第,3代芳香化酶抑制剂主要包括甾体类(依西美坦)、非甾体类(阿那曲唑、来曲唑)。目前，临床医学针对新辅助内分泌治疗的研究多集中于第3代芳香化酶抑制剂、他莫昔芬疗效比较[32]。相关研究[33]显示，新辅助内分泌治疗选用第3代芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬，在开展新辅助内分泌治疗前，乳腺癌患者内仅存在14.0%患者能实施手术治疗，且无患者能实施保乳手术治疗; 将乳腺癌患者分成2组，分别实施4个月他莫昔芬、来曲唑治疗后，来曲唑组患者治疗效果优于他莫昔芬组，且来曲唑组患者的总体反应率、保乳手术可行率均高于他莫昔芬组[34]。同时有研究表明，将乳腺癌患者分成3组，分别接受3个月的他莫昔芬、阿那曲唑、他莫昔芬联合阿那曲唑治疗，结果表明阿那曲唑组患者总体反应率高于他莫昔芬组、联合组。但临床医学针对第3代芳香化酶抑制剂的药效比较尚无较多报道。

6 内分泌治疗效果用生物学标志物预测

研究[35]发现，生物学标志物在预测乳腺癌患者采取新辅助内分泌治疗效果方面具有一定应用价值，如激素受体表达水平及组织类型、增殖指数(Ki-67)、肿瘤组织学分级等。研究[36]显示，新辅助内分泌治疗的反应率与雌激素受体(ER)表达水平有关，若ER表达水平过高，新辅助内分泌治疗的乳腺癌患者反应率升高; 且随着ER表达水平增高，实施新辅助内分泌治疗的乳腺癌患者在治疗后2、12周，其Ki-67表达水平出现显著下降。因此，在实施新辅助内分泌治疗前，根据局部晚期乳腺癌患者的Ki-67表达水平测定值能预测化疗效果，相关研究[37]发现，Ki-67基线水平升高是临床预测pCR相关独立因素。而在新辅助化疗后患者的Ki-67表达水平和预后存在一定关联，若新辅助化疗后患者的Ki-67表达水平升高，患者的预后越差。故可将Ki-67表达水平作为临床评估新辅助内分泌治疗后效果重要标志物，存在重要的评估预后价值[38]。乳腺癌基因检测被不断用于预测新辅助内分泌治疗反应率，其中基因检测主要包括ER、调控基因、孕激素受体PR、扩增基因等，如21基因检测，或复发风险评分具有更高预测价值。与免疫组化比较，基因检测具有更高的准确性[39]。ER阳性的乳腺癌患者中，其PAM50分型分析能选出适宜的新辅助治疗患者; 但对多数患者而言，实施基因检测难度较大。目前，研究[40]发现ER阳性乳腺癌的基因检测仍难以区分患者是否能免疫化疗或接受化疗后能达到pCR。但与基因检测比较，免疫组化检测易于推广。

7 小 结

内分泌治疗与化疗均能有效发挥肿瘤降期作用，使保乳率得到有效提高[6]。针对HR阳性低复发风险的相关乳腺癌患者，实施新辅助内分泌治疗的疗效与化疗相当，且患者接受度更高，故针对不适合用化疗治疗或是HR阳性的乳腺癌患者，实施新辅助内分泌治疗是一种理想选择。与他莫昔芬比较，芳香化酶抑制剂具有更高的优越性，特别是针对绝经后乳腺癌患者，且延长新辅助内分泌治疗疗程能从一定程度上提高临床反应率、保乳率; 但针对内分泌治疗的适宜人群、选择或搭配最佳药物、合理制定最佳疗程、联合靶向药物、分析内分泌治疗耐药性、选取可靠因子预测疗效等相关问题，有待进一步研究。中国乳腺癌患者多为绝经后妇女，故内分泌治疗的研究多集中于绝经后患者，针对绝经前患者应用内分泌疗法的效果与绝经后是否相当，有待进一步深入研究。

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