白介素、MCP-1和VEGF与ME的相关性分析

李莉

(平顶山市第一人民医院眼科，河南 平顶山467000)

前言

白内障是临床常见的致盲性眼病，一般首选超声乳化白内障摘除术联合人工晶体植入术治疗。黄斑水肿是术后的常见并发症，也是影响术后视力恢复的主要原因。尤其是对于合并糖尿病的白内障患者而言，糖尿病引起的视网膜病变导致视网膜毛细血管渗漏，更易引起白内障术后黄斑水肿，已引起临床的高度重视[1]。

早期发现黄斑水肿并及时处理是改善白内障合并糖尿病患者术后视功能的关键。有研究发现，炎症细胞因子在视网膜病变的发生和进展中具有重要的作用。白介素家族（interleukin，IL）、炎症蛋白-10（interferon inducible protein，IP-10）、单核细胞趋化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等均与糖尿病引起的视网膜病变有关[2]。上述指标与黄斑水肿的关系值得探讨。本研究探讨了IL-8、IP-10、MCP-1和VEGF与黄斑水肿的相关性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取河南省平顶山市第一人民医院收治的150例（150眼）白内障术后ME患者，男性91例，女性59例；年龄49～74岁，平均年龄（62．17±5．63）岁；均为 2 型糖尿病，均在我院行超声乳化白内障摘除术。患者及其家属知情同意，并签署相关同意书；本研究获我院伦理委员会批准通过。

1．2 病例选择 具有完整手术记录及辅助检查记录等；2型糖尿病患者；在我院行超声乳化白内障摘除术者；最佳矫正视力 （Best corrected visual acuity，BCVA）＜0．3；无青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）等；无内眼手术史；无严重凝血功能障碍、肝肾损害；术前存在ME等。

1．3 方法

1．3．1 房水采集方法 所有患者均在手术中行前房穿刺，抽取房水0．15ml，置于标本管冷藏待测。

1．3．2 黄斑区 OCT检查 采用 TOPCON 30D OCT-1000进行视网膜检查，患者取端坐位，头部固定于检测位置，测量黄斑区全层视网膜中心凹、鼻内侧、颞内侧厚度，计算平均厚度。

1．3．3 房水中多种细胞因子检测 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测房水中IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IP-10、MCP-1、MIP-1β、VEGF水平含量。检测仪器为Beckman酶标仪，按照试剂盒说明书要求进行操作，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1．3．4 ME阳性组与阴性组分组标准 所有患者术后第1d及第4周复查上述指标，根据术后第4周复查最大黄斑区视网膜厚度情况，将患者分为阳性组及阴性组。阳性组的最大黄斑区视网膜厚度≥30%术前；阴性组最大黄斑区视网膜厚度＜30%术前。

1．4 统计学方法 采用SPSS 22．0统计软件。采用t/Mann-Whitney U检验计算计量资料的差异程度，采用χ2/Fisher确切概率法检验计算计数资料的构成比的差异程度，采用LDS-t检验进行组间比较，采用Logistic逐步回归进行多因素分析，采用Spearman进行相关性分析，P＜0．05则差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 阳性组与阴性组一般资料 142例患者成功完成手术，其中8例患者术前因存在ME被排除。患者DR情况见图1。其中阳性组有42例，阴性组有100例。在阳性组中，男性19，女性23例，年龄50～72 岁，平均年龄（62．22±5．57）岁；血糖水平（8．24±2．37）mmol/L；糖化血红蛋白（7．82±2．07）%；虹膜颜色为深色的有29例，浅色13例；高血压23例，高胆固醇9例，白内障为皮质型、核型及后囊下型分别有13例、22例及7例。在阴性组中，男性72，女性 28 例，年龄 49～74 岁，平均年龄（62．15±5．67）岁；血糖水平（8．25±2．30）mmol/L；糖化血红蛋白（7．85±2．13）%； 虹膜颜色为深色的有 79 例，浅色21例；高血压57例，高胆固醇31例，白内障为皮质型、核型及后囊下型分别有25例、53例及22例。

图1 患者的DR情况

2．2 阳性组与阴性组不同时间段的BCVA情况阳性组与阴性组术前BCVA差异无统计学意义（P＞0．05）；两组不同时间点 BCVA 比较差异具有统计学意义（F=3．42、4．00，P＜0．05）；组间比较发现，阴性组及阳性组术后1d及术后4周的BCVA均低于术前，差异具有统计学意义（P＜0．05）；阳性组术后4周的BCVA较阴性组高，差异具有统计学意义（P＜0．05），见表 1。

表1 阳性组与阴性组术前、术后1d及术后4w的BCVA情况(，LogMAR)

表1 阳性组与阴性组术前、术后1d及术后4w的BCVA情况(，LogMAR)

注：Ft、Pt为时间统计值；Fg、Pg为组间因素统计值；与术前相比，*P＜0．05；与术后 1d 相比，^P＜0．05；与阴性组相比，@P＜0．05。

组别 例数（n） 不同时间点BCVA阴性组阳性组Ft/Fg Pt/Pg 100 42术前 术后1d 术后4周0．65±0．17 0．64±0．19 0．22±0．17*0．20±0．19*--0．17±0．15*0．30±0．17@*^3．42/4．00 0．04/0．02

2．3阳性组与阴性组不同时间段的黄斑区视网膜厚度 两组术前黄斑区视网膜厚度差异无统计学意义（P＞0．05）；术后 4 周，两组黄斑区视网膜厚度均有增加（F=3．85、3．18，P＜0．05）；组间比较发现，两组术后4周黄斑区视网膜厚度较术前增加 （P＜0．05）；阳性组术后4周黄斑区视网膜厚度值较阴性组大，差异具有统计学意义（P＜0．05），见表 2。

表2 阳性组与阴性组不同时间段黄斑区视网膜厚度，μm)

表2 阳性组与阴性组不同时间段黄斑区视网膜厚度，μm)

注：Ft、Pt为时间统计值；Fg、Pg为组间因素统计值； 与术前相比，*P＜0．05；与阴性组相比，@P＜0．05。

组别 例数（n） 不同时间点黄斑区视网膜厚度阴性组阳性组Ft/Fg Pt/Pg 100 42术前 术后4周162．82±20．17 162．57±20．33--187．64±17．92*242．57±25．62*@3．85/3．18 0．02/0．04

2．4 阳性组与阴性组多种细胞因子质量浓度情况两组IL-5及MIP-1β差异无统计学意义 （t=0．87、0．05，P＞0．05）； 阳性组 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1及VEGF明显高于阴性组，差异具有统计学意义（t=32．93、21．35、11．33、21．45、15．92、6．32，P＜0．05）；阳性组 IL-10及 IL-12明显低于阴性组，差异具有统计学意义（t=6．72、17．09，P＜0．05），见表 3。

2．5 细胞因子质量浓度与术后4周黄斑区视网膜厚度的相关性 经Spearman相关性分析发现：术后 4周黄斑区视网膜厚度与 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1 及 VEGF 呈正相关关系 （r=0．23、0．17、0．22、0．28、0．35、0．27，P＜0．05）；术后 4 周黄斑区视网膜厚度与IL-10及IL-12呈负相关关系（r=-0．39、-0．28，P＜0．01）。

2．6 术后发生ME的相关性分析 自变量为患者一般资料及多种细胞因子；因变量为患者术后发生ME。年龄（OR=2．293，95%CI=0．570～9．222）、高血压（OR=1．707，95%CI=0．476～6．128）、高胆固醇（OR=1．931，95%CI=0．861～4．330）、血糖（OR=2．085，95%CI=0．666～6．526）及糖化血红蛋白（OR=1．933，95%CI=0．629～5．942） 与术后是否发生 ME 无关；IL-1β（OR=1．354，95%CI=1．017 ～1．802）、IL-6 （OR=1．586，95%CI=1．049～2．398）、IL-8（OR=1．586，95%CI=1．049～2．398）、IL-10（OR=1．772，95%CI=1．054～2．978）、IL-12 （OR=1．530，95%CI=1．079～2．168）、IP-10 （OR=1．763，95%CI=1．104～2．816）、MCP-1（OR=1．770，95%CI=1．053～2．975） 及 VEGF （OR=1．925，95%CI=1．132～3．274） 为术后是否发生 ME的独立危险因素。

3 讨论

糖尿病眼底病是糖尿病患者的严重并发症，可诱发白内障等致盲性眼病。而合并糖尿病的白内障不仅病情更加严重，治疗也更加棘手[3]。超声乳化白内障摘除术联合人工晶体植入术是目前治疗糖尿病合并白内障的常用方法，术后患者的视力可以得到大幅度改善，但术后黄斑水肿的发生不利于患者的预后[4]。

表3 阳性组与阴性组多种细胞因子质量浓度情况[M(Q)，pg/ml]

表4 术后发生ME的相关性分析

黄斑水肿的发生与视网膜毛细血管的渗漏密切相关，严重影响白内障患者的手术效果[5]。正常情况下，视网膜毛细血管内紧密相连，血管内大分子物质不会向血管外渗漏[6]。而糖尿病患者由于长期高血糖状态下，视网膜血管的完整性破坏、紧密性下降，局部发生微循环紊乱，导致血管内大分子物质外渗，细胞外间隙积聚大量的液体积而造成视网膜水肿[7]。黄斑区是视网膜上对光线最敏感的区域，黄斑区Henle纤维呈放射状排列，黄斑区视网膜外丛状层形成多囊状形态，因此视网膜的黄斑区更易发生水肿[8]。

白内障患者手术后如出现黄斑水肿，可影响患眼视力的恢复，甚至导致视功能进行性下降，并发睫状体充血、视乳头水肿等问题[9]。持续性黄斑水肿还会引起光感受器损伤、黄斑退变，造成永久性视力损伤。糖尿病患者由于视网膜发生病变的程度比较严重，术后发生黄斑水肿的概率较高[10]。本研究中所有患者在术后4周时黄斑区视网膜厚度较术前增加，这一结果提示，行超声乳化白内障摘除术后患者视网膜均可能发生不同程度的水肿；其中最大黄斑区视网膜厚度≥30%术前者为黄斑水肿阳性，阳性者术后最佳矫正视力较阴性者差。

近年来，关于房水中炎症细胞因子水平与视网膜病变的研究已成为热门，但其与黄斑水肿的相关性报道较少[11]。本研究创新性的研究了房水中炎症细胞因子水平与黄斑水肿的关系，发现阳性组患者房水中促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1及VEGF明显高于阴性组。IL-1β、IL-6、IL-8可激活免疫细胞，介导T、B细胞活化，促进炎症反应[12]。趋化因子IP-10主要来源于单核-巨噬细胞和T淋巴细胞，在炎症反应部位呈现高表达[13]。VEGF参与机体炎症反应、组织修复等过程，可调节组织细胞的增殖、分化[14]。MCP-1是常见的趋化因子，可促进细胞增殖，与机体炎症反应、出血等过程相关[15]。上述炎性因子直接参与炎症反应，而黄斑水肿多由眼底炎症所致，因此在黄斑水肿患者房水中上述炎症细胞因子水平较高。IL-10、IL-12可抑制单核-巨噬细胞释放炎症因子，避免或减轻异常的免疫激活。本研究中阳性组患者房水中IL-10及IL-12明显低于阴性组，这一结果提示，房水中IL-10及IL-12水平低下而导致局部免疫激活是引起黄斑水肿的可能机制之一。

相关性研究发现，术后4w黄斑区视网膜厚度与 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1 及 VEGF 呈正相关关系，与IL-10及IL-12呈负相关关系。IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IP-10、MCP-1 及VEGF的高表达是术后是否发生黄斑水肿的独立危险因素。 房水中 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1及VEGF水平越高，IL-10及IL-12水平越低，术后发生黄斑水肿的风险就越大。

综上所述，IL-8、IP-10、MCP-1 和 VEGF 与黄斑水肿的发生密切相关。在今后的临床工作中，对于房水中促炎性细胞因子水平异常升高者术后应警惕黄斑水肿的发生。

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