清热解毒法治疗乙肝相关性血小板减少性紫癜 的临床研究

王金环，张炫娜，孙凤*，孙伟正

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

免疫性血小板减少性紫癜( Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，ITP)是由免疫反应引起的一种出血性疾病，其病理特点主要表现为血小板破坏过多，而骨髓中的巨核细胞数正常或增多，巨核细胞幼稚化。中医认为免疫性血小板减少性紫癜属于血证中的“紫斑”“肌衄”和“葡萄疫”的范围。肌衄是指血液从肌肤溢出，使皮肤出现斑点，有时可伴有鼻衄、齿衄，严重的患者可出现呕血、便血、脑衄的症状。而乙型肝炎后引起的血小板减少性紫癜 ，众多医家认为，乙肝病毒具有湿性凝滞，毒聚阻络、气滞瘀阻的性质[1]。该邪气作为外邪侵袭人体，引起以肝脏为靶向器官的、呈进行性损害的、慢性传染性肝系疾病。肝脾在生理功能上相互依存，肝病导致脾病是疾病的必然发展过程。脾统血的生理功能是脾象理论中极其重要的一部分，原义是指脾具有统摄血液在经脉之中的运行，而不逸出脉之外[2]。肝病及脾，脾病，脾统血的生理功能失调，相应的会出现 “脾不统血”的病理现象。脾不统血，血溢脉外，相对应的现代疾病有慢性消化道(溃疡病)出血、慢性痔疮出血、月经不调、免疫性血小板减少症、再障、以及其他的慢性出血性疾病。本文主要讨论用清热解毒法治疗热毒雍盛型乙型肝炎后引起的血小板减少性紫癜的中医药治疗及疗效分析。

乙型肝炎后引起的血小板减少性紫癜热毒雍盛型患者多是由于湿热疫毒侵袭肝脏，引起肝脏的传染性疾病，肝病病情稳定后，游离的肝炎病毒或其免疫复合物通过多种细胞表面受体与血小板表面糖蛋白( glycoprotein，GP) 相结合产生特异性的抗血小板抗体，导致血小板破坏增多，生成减少[3]。血小板减少，血溢肌肤，少则成点，多则成片，故其发病时常首先出现的是皮肤大小不等的瘀斑、瘀点，发病时可伴有恶寒、发热、咽痛等症状，也可伴有鼻衄、齿衄等症状。少数患者有内脏出血，以泌尿道、胃肠道及生殖系统出血较常见，若伴有头痛、头晕、恶心、呕吐等症状，常是脑出血的征兆，有些病人因眼底视网膜出血会视物不清。对于急性发作的乙型肝炎后继发血小板减少性紫癜患者，中医药综合应用清热解毒、凉血止血、活血化瘀等治法；通过清热凉血解毒，则可以在一定程度上恢复肝脏的生理功能，缓解免疫反应、骨髓抑制，从而促进血液中血小板数量和质量的提升。为明确应用清热解毒法治疗乙肝后引起的血小板减少性紫癜的临床疗效，我们研究应用清热解毒法治疗热毒雍盛型乙型肝炎后引起的血小板减少性紫癜的中医药治疗的方法和具体措施，并对相应的治疗效果进行分析探讨,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般性资料

选取2014年1月—2016年7月之间在我院治疗的48例乙型肝炎后引起的血小板减少性紫癜患者为研究对象，进行治疗前后的疗效比较，其中女26例，男22例；年龄12～58岁，平均(23.4±5.1)岁；病程4～32个月，平均(14.5±4.1)个月；治疗前血小板平均计数(26.33±11.75)×109/L;丙氨酸氨基转移酶(95.62±19.31)U/L;天门冬氨基酸转移酶(76.63±23.14)U/L;γ-谷氨酰氨基转移酶(66.82±13.50)U/L。

1.2 诊断标准

西医诊断标准均符合《血液病诊断及疗效标准》[4]，中医的证候分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]及中医药管理局十一五重点专科血液分组中紫癜病诊疗规范中的辨证分型。

1.2.1 病例纳入标准

①先发生乙型肝炎病毒感染后引起血小板减少(肝炎病毒感染则依据肝炎病毒抗体系列诊断);②符合ITP诊断标准及辨证标准；③近期未予输血小板治疗;④自愿配合临床研究并且签署知情同意书。

1．2．2 病例排除标准

①原发性血小板减少症;②重症ITP，伴较严重的并发症需要抢救患者;③妊娠期或哺乳期妇女;④临床资料不全或同时从事其他临床研究的患者。

1.3 治疗方法

对于48例患者皮肤及黏膜出血不明显者，辅助维生素C口服及自拟方用清热解毒法治疗，治疗疗程为3个月。基础处方：水牛角30～50 g,紫草20～30 g,白茅根10～20 g,牡丹皮10～15 g,当归10～15 g,丹参10～15 g,茜草10～15 g,黄芩10～15 g,玄参10～15 g,川芎10～15 g,仙鹤草15～20 g,女贞子10～20 g,山药10～20 g,黄芪20～30 g,生地黄15～20 g,白芍15～20 g,麦门冬15～20 g,五味子15～20 g,穿山龙15～20 g,柴胡15～20 g,甘草15～20 g，随证加减用药。用法：每日1剂，日2次水煎温服。

对于皮肤及黏膜出血明显者，辅助维生素C口服或针剂、止血敏及氨甲环酸等药。

1.4 观察指标

1.4.1 中医临床证候

本临床研究主要观察乏力，头晕，食少、恶心，情志不畅，少腹、胸胁痞满胀痛，皮下黏膜出血程度等5项主要症候的治疗前后积分变化。每月追查1次中医临床症候。

1.4.2 转氨酶计数

治疗过程中每周复查1次肝功。

1.4.3 血小板参数

治疗过程中每周复查1次血细胞分析、3个月后复查骨髓象。

1.4.4 疗效标准

参照《血液病诊断及疗效标准(第3版)》[5]的疗效标准，可分为四个阶段即显效、良效、进步、无效。显效：血小板数恢复到正常范围，无出血症状，并持续3个月以上；良效：血小板数升至50×109/L或较原来水平上升；进步：血小板数上升，无出血症状，持续2周以上；无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后中医症候总评分比较

表1结果显示：治疗到2个月时，中医临床症候总评分改善并不明显，治疗完成3个月时，临床症候总评分改善明显，表明清热解毒法可改善患者的中医临床症状，并保持持久稳定作用。

表1 治疗前后中医临床症候总评分比较

注：与治疗前比较,①P<0．05

2.2 治疗前后转移酶计数比效

表2结果显示：治疗1个月后，转移酶计数虽有改变，但无统计学意义，治疗2个月和完成3个月疗程时，转移酶计数均显著下降，差异有统计学意义。

表2 治疗前后转移酶计数比较

注：与治疗前比较,①P<0．05，②P<0．01

2.3 治疗前后血小板计数比效

表3结果显示：治疗到2个月时，血小板计数有一定程度改善，但并无统计学意义，治疗完成3个月疗程时，血小板数目均显著提升，差异有统计学意义。

表3 治疗前后血小板计数比较

注:与治疗前比较,①P<0.05

2.4 临床疗效情况

表4结果显示： 完成3个月疗程后， 总有效81.25%， 说明口服中药，血小板计数得到提升，出血症状得到改善。

表4 治疗后临床疗效情况(例)

3 讨论

自拟方清热解毒法主要由水牛角、紫草、川芎、白茅根、牡丹皮、当归、五味子、丹参、茜草、黄芩、仙鹤草、玄参、女贞子、山药、柴胡、黄芪、生地黄、甘草、白芍、麦门冬和穿山龙等组成。方中水牛角、紫草味苦寒，可清热凉血解毒；二药重清热解毒共为君。白茅根具有止血凉血，利尿解毒之功；牡丹皮具有清热凉血，化瘀通络之功；当归补血，活血止痛圣药；丹参、茜草功善祛瘀通经，凉血活血止血；黄芩、玄参清热凉血，泻火解毒；川芎活血化瘀，为“血中之气药”，八药共善清热凉血活血共为臣。仙鹤草功善收敛止血，补虚；女贞子性平，具有益肾补肝、强筋壮骨之效；山药为“平补肺脾肾之要药”，功善补肾健脾、益肺生津；黄芪可益气固表，为补中益气要药；生地黄、白芍、麦门冬有养阴生津、柔肝止痛之功；五味子益气生津；八药益气健脾，补肾生津，使清热解毒不伤阴，共为佐。穿山龙入肝经而活血通络；柴胡疏理肝气，调理气机，二药调理肝之疏泄为佐助。甘草调和诸药，为使。全方配伍得当，共奏清热凉血，泻火解毒之效。

现代药理学研究[6]表明，滋补类、清热解毒类、化瘀通络类中药的提取物如多糖、生物碱、有机酸等可以在不同程度上起到免疫调节作用。根据其研究，本方中的数十种单味中药如甘草、五味子、柴胡、白芍等可以在一定程度上降低血清中转氨酶计数及胆红素水平，以此促进肝脏功能的恢复[7-8]。川芎中提取的有效成分川芎嗪可以通过减弱TGF-β的表达及改善Smad3与Smad7之间的失衡状态，进而逆转肝脏的纤维化改变[9]。研究表明，黄芩中的有效成分氧化苦参碱黄芩苷组合物(OB)通过抑制Hep G2.2.15细胞分泌乙肝病毒表面抗原，进而改善肝功能[10]。相关研究证明，丹参具有保肝、抗炎、抗肝纤维化的作用[11]。甘草的有效提取物甘草甜素(Glycyrrhizin)具有护肝、抗炎作用，现如今已在临床上广泛应用于肝病的治疗，如用于慢性乙型肝炎患者的保肝降酶治疗。黄芪除了能调节机体免疫反应，促进蛋白质合成，还有良好的护肝作用[12]。程氏等研究结果表明黄芪可使慢性乙肝纤维化患者血清中的TGF-β1下降，HA含量下降，外周血中的INF-γ活性增强，说明黄芪具有明显的抗肝纤维化作用[13]。现代的分子生物学研究表明当归对小鼠四氯化碳引起的肝脏损伤具有抗炎、抗氧化等保护作用，可以促进肝细胞再生及肝脏某些功能的恢复。

乙型肝炎继发血小板减少症的治疗就目前而言仍是一个非常棘手的问题。对于这类患者,常规的ITP治疗方法(如激素、丙球、切脾等)仅会取得短期疗效[14],相反,激素的不恰当使用可能会激活肝炎病毒复制进而加重病情。采用中医药以清热解毒法进行治疗已经取得了良好疗效。适当使用解毒凉血散血法，解血中瘀毒，散血中热邪，使瘀血得畅，新血得生，有利于出血的停止[15]。应用清热解毒法治疗乙肝继发血小板减少症不但缩短了治疗周期，同时还减轻了患者的生活负担，应广泛应用于临床。但是由于乙型肝炎继发血小板减少症的发病机制目前尚不清楚，而中医药的治疗主要以辨证为主，通过对权威文献的统计分析，目前的辨证分型标准并不统一，用药的规律性不强，临床用药也多为自拟方，故难以保证疗效的重现性。因此，为了能得出更加科学、有效的结论，建立统一的辨证分型标准和疗效评定标准势在必行。同时合理的设计、前瞻性的临床研究、大宗病例的分析评定应为今后中医药治疗乙肝继发血小板减少症的发展方向[16]。

[1] 马冠军，董少群.外邪“直中血络”初探[J].河南中医，2010，30(5):435-436．

[2] 张锡兴,黄丽慧,黄木全.中医“脾”内涵的实质分析[J].吉林中医药,2009,29(10):837-838.

[3] Dimitroulis D，Valsami S，Stamopoulos P，et al．Immunological HCV-associated thrombocytopenia: short review[J]．Clin Dev Immunol，2012，2012:378653.

[4] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：20-22.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：177-180.

[6] 王爱萍，徐今宁.中药免疫调节作用研究进展[J].中国药业，2011，20(3):75-77．

[7] 董明慧，王珏，张慧卿，等．具有保肝作用的临床常用中药[J]．中医药导报，2010，16(4):108-110．

[8] 陈科力，易休．几种中药的保肝作用研究进展[J]．中南民族大学学报(自然科学版)，2012，31(4):51-56.

[9] 陈玮，陈维雄，陈金联，等．川芎嗪对大鼠肝纤维化转化生长因子-β1/Smads信号通路的影响[J]．上海医学，2007，30(7):530-533，封4．

[10] 陈华武,马卫闽.中医药治疗慢性乙型肝炎的进展[J].北方药学，2016,13(1)：91-92.

[11] 高学敏.中药学[M].北京:中国中医药出版社，2002:376-377.

[12] 于小华，张新刚，王时俊，等.黄芪甲甙对病毒性心肌炎小鼠心肌柯萨奇病毒受体基因表达的影响[J].实用儿科临床杂志，2005，20(3)：215-217.

[13] 李晓杰,车景超.中药抗肝纤维化研究进展[J].中国中医药信息杂志,2007,14(9):94-96.

[14] Magrin S,Craxi A,Fabiano C,et al.Hepati-tis C viremia in chronic liver disease: relationship tointerferon-alpha or corticosteroid treatment[J].Hep-atology,1994(19):273- 279.

[15] 赖明生，魏凯峰，杨进.温病血分证凉血散血法内涵探析[J].辽宁中医杂志，2013，40(4):692-693．

[16] 唐世锋,杜忠海.中医药治疗原发性血小板减少性紫癜的临床研究进展[J].河北中医,2013,35(3):467-470.