祛风通络饮辨治类风湿性关节炎(风寒痹阻证)的临床效果及对RF、IL-17、IL-22、PGE2表达的影响

田芳，许海

(1.湖北省潜江市江汉油田总医院，湖北 潜江 433124；2.湖北中医药大学黄家湖医院，湖北 武汉 430060)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种好发于手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症。患者早期以关节红肿、功能活动受限等为主症，误治或失治会引起不同程度的关节畸形，产生较高的致残率、病死率[1]。临床研究证实，RA发病机制错综复杂，可能与慢性炎症细胞浸润人关节滑膜组织生成血管翳有关，患者机体存在明显异常免疫反应及滑膜炎症[2-4]，通过改善患者免疫功能，减轻患者炎症反应将有助于改善AR患者病情。近年来，中药治疗RA多以驱寒、散风、活血、祛湿等为导向，其黄酮、生物碱、苷类、萜类等活性成分的镇痛、抗炎、免疫调节作用多被报道，具有减毒增效的明显优势[5]。本次研究笔者选择“风寒痹阻证”RA患者为研究对象，以多年来自拟祛风通络饮经验方内服进行辨治,效果满意，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择我院2016年1月—2017年1月收治的类风湿关节炎患者136例为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组68例，男37例，女31例；年龄30～65(42.5±3.5)岁；病程6个月～15年，(3.5±1.7)年；关节功能分级：I级28例，II级27例，III级13例。观察组68例，男35例，女33例；年龄30～65(43.5±3.9)岁；病程6个月～17年，(3.8±1.5)年；关节功能分级：I级25例，II级31例，III级12例。两组患者的一般资料统计学分析，差异性不显著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1)参照《风湿病诊疗指南》[6]《中药新药临床研究指导原则》[7]确诊。患者至少有一个关节压痛或活动时疼痛，至少一个关节肿胀，软组织肥厚或积液而非骨质增生，对称性关节肿胀，晨僵>1 h；骨隆起部或关节附近伸侧的皮下结节；典型的放射线改变；类风湿因子阳性；滑膜液中黏蛋白凝固不佳。2)伴有关节屈伸不利，局部畏寒，肢冷不温，皮色不红，触之不热，得热痛减，遇寒加重，肢体沉重，口淡不渴，阴雨天加重，舌胖，质淡暗，苔白腻，脉弦紧，中医辨证为寒湿阻络证。3)患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

1)排除依从性差、过敏反应严重、药物耐受性差、功能分级为IV级、关节严重畸形、中医证型不符的患者。2)排除合并有系统性红斑狼疮、结缔组织病、干燥综合症等自身免疫性疾病及骨性关节炎、痛风等关节病变者。3)排除合并有严重器质性病变、内分泌系统、造血系统病变的患者。4)排除妊娠期、哺乳期女性。5)排除近2周内有激素、非甾体抗炎药等药物治疗史的患者。

1.4 治疗方法

对照组给予来氟米特片联合尼美舒利片口服，来氟米特片(国药准字H20080047，大连美罗大药厂，规格：10 mg/片)，最初三天给予负荷剂量5片/d，之后维持剂量给予2片/d；尼美舒利片(国药准字H20000284，广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂)0.05～0.1 g/次，2次/d，餐后服用，4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

观察组口服祛风通络经验汤剂。组方：红参15 g，黄芪20 g，制乳香10 g，制没药10 g，元胡20 g，制川乌6 g，制草乌6 g，木瓜15 g，薏苡仁30 g，川芎15 g，全蝎6 g，桂枝10 g，细辛4 g，麻黄9 g，荆芥9 g，防风9 g，地龙15 g，扶芳藤15 g，麦冬20 g，木香8 g，甘草6 g。随症加减，湿盛者加苍术、土茯苓；大便干结者加肉苁蓉，炒枣仁；化热甚者加虎杖、忍冬藤；体虚多汗者加炒白术、五味子；腰酸甚者加菟丝子、杜仲、狗脊；痛甚者加三棱10 g，莪术10 g。每日1剂，水煎，分2次于饭后半小时内服，4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.5 观察指标

1)参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中症状分级量化表对畏寒、关节疼痛、僵硬、肿胀等症状等主要中医证候积分按照程度轻重给予0，1，2，3分评价，评分降低，提示症状好转。2)治疗前后采用东芝40全自动生化分析仪以免疫比浊法测定IgG、IgA、IgM水平，用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群的CD4+、CD8+等水平，试剂盒由上海复星长征医学科学有效公司提供，操作严格按照说明书进行。3)治疗前后检测血清类风湿因子(RF)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-22(IL-22)、前列腺素E2(PGE2)水平。

1.6 疗效判定标准

治愈：症状消失，关节功能恢复正常，血清各指标正常。显效：症状全部消失，或主要症状消失，关节功能基本恢复，血清各指标基本正常，可参加工作、劳动。有效：症状、关节功能有好转，生活可自理，血清各指标好转；无效：各方面无进步。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组类风湿性关节炎患者临床效果比较

观察组有效率为91.2%(62/68)，显著高于对照组的75.0%(51/68)，组间比较，χ2=6.332，P=0.021<0.05。结果见表1。

表1 两组类风湿性关节炎患者临床效果比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

2.2 两组类风湿性关节炎患者中医证候积分比较

治疗前两组患者的中医证候积分无显著差异(P>0.05)；两组患者经治疗后畏寒、关节疼痛、晨僵、肿胀等症状均有所改善，中医证候积分均有所下降，而观察组的评分变化程度更为明显，差异显著(P<0.05)。结果见表2。

2.3 两组类风湿性关节炎患者机体免疫功能指标对比

治疗前两组患者的免疫功能指标无显著性差异(P>0.05)；治疗后两组患者的血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+等指标水平均有所上升，CD8+水平则有所下降，以观察组患者的水平变化程度更为明显，差异显著(P<0.05)。结果见表3。

表2 两组类风湿性关节炎患者治疗前后中医证候积分比较分)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

表3 两组类风湿性关节炎患者机体免疫功能指标对比

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 两组类风湿性关节炎患者血清实验室指标比较

治疗前两组患者的RF、IL-17、IL-22、PGE2水平无显著差异(P>0.05)；治疗后两组患者的RF、IL-17、IL-22、PGE2水平均有所下降，以观察组患者的水平变化程度更为明显，差异显著(P<0.05)。结果见表4。

2.5 不良反应

两组患者均未见严重不良反应，观察组出现腹泻3例，乏力2例，不良反应率为7.4%；对照组出现腹泻7例，肝脏酶升高5例，脱发3例，皮疹4例，不良反应率为27.9%，两组比较差异显著(P<0.05)。

表4 两组患者类风湿性关节炎患者血清实验室指标对比

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

3 讨论

类风湿性关节炎属于中医学“痹证”“历节风”“尪痹”的范畴，究其病因病机，古文献中多记载其为本虚标实之证。《济生方》中有云：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也”。《素问·痹论》中有言：“风寒湿三气杂至合而为痹。”可见，患者多因素体虚弱，风、寒、湿邪乘虚而入，痹阻经络、筋骨、关节，气血运行不利，水液代谢障碍，导致气滞、血瘀、湿阻、痰凝，留恋经络、筋骨，故缠绵难愈[8]。可见，风寒痹阻为其关键病机特点。考虑到痹为阴邪，得温可补，得温则通，得温能化，得温易散，故用药须以温阳通络为主[9]。笔者自拟祛风通络饮经验方中红参重温补，可温阳益气；黄芪大补脾肺之气，使气血生化有源，还可益卫固表；乳香、没药主入血分，功可活血祛瘀、通络消肿、理气止痛；元胡主入气分，能行气中血滞，血中气滞，有理气止痛、活血舒筋之效；制川乌、制草乌、木瓜、薏苡仁功可温经宣痹，散寒通络，祛风止痛；川芎为血中气药，既可行血，又可入络祛风；现代医学认为，川芎嗪能明显下调RA外周血IL-17，提高患者免疫功能，从而减轻炎症反应[10]；全蝎长于开脉络之窍、搜剔经络之瘀而定痛；桂枝、细辛通阳散寒，化浊止痛；麻黄发散风寒，除湿蠲痹，散寒止痛；荆芥、防风均可祛风散寒，为治风要药；地龙性味咸寒，可清热祛风、通行经络；扶芳藤善主风血，功可舒筋活络、行气活血，现代药理研究认为，扶芳藤可显著提高机体免疫力，并有消炎、抗氧化、镇痛等作用[11]。麦冬滋阴生津，易为制约诸药温燥之性；木香健脾养胃、行气止痛；甘草调和诸药、缓急健脾；多药配伍，共奏散寒通滞、温阳补虚之效。

本次研究结果显示，祛风通络饮经验方辨治的风寒痹阻证类RA患者的有效率显著升高(P<0.05)；两组患者经治疗后的畏寒、关节疼痛、僵硬、肿胀等症状均有所改善，中医证候积分均有所下降，而观察组的评分变化程度更为明显(P<0.05)。这进一步证实，祛风通络饮经验方谨守病机，功可温阳散寒、通络消痹，对于RA患者具有良好的治疗效果，利于改善患者的临床症状，提高关节功能；不仅如此，RA患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+等指标水平存在低表达，血清RF、IL-17、IL-22、PGE2水平存在高表达，提示RA患者体内存在明显的免疫损伤及炎性反应。现代医学认为，RA是一种慢性自身免疫性疾病，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM是体液免疫的重要组成部分，具有抗感染、黏膜防御等作用，三者水平升高可产生一系列免疫反应，引起组织损伤，从而参与RA的发病过程。另外，RA是以炎性细胞浸润与滑膜细胞增生为病理特征。滑膜炎性反应是RA 最初的特点，主要体现在血管分布以及通透性增加，抗原驱动CD4+细胞增加，可激活滑膜成纤维细胞等产生过量的炎性细胞因子，从而参与内皮细胞的激活、破骨细胞的活化与软骨的破坏等，导致炎性反应的持续发生和软骨与骨的渐进性破坏。IL-17、IL-22均是Th17细胞分泌的重要细胞因子,有促炎作用, IL-17能诱导滑膜细胞产生富半胱氨酸蛋白，使滑膜细胞增生、血管新生、骨吸收增加，产生骨关节损害，是RA关节破坏程度的重要反映[12]；IL-22能介导炎症反应，促进破骨细胞增殖，与骨质破坏相关，其与IL-17协同作用，可以增强炎症反应并造成组织损伤[13]； PGE2由滑膜细胞释放，介导了关节滑膜组织异常增生、滑膜组织的血管翳形成及微血管生成，导致关节破坏[14]。本研究中，随着用药后病情的好转，上述免疫功能指标及血清炎性因子水平明显改善(P<0.05)，这进一步证实，免疫球蛋白、T淋巴细胞及血清RF、IL-17、IL-22、PGE2等参与RA的病情进展, 参与关节滑膜、软骨和骨的代谢过程，与RA及其病情活动有关。亦可以证实，祛风通络饮经验方起效的作用机制可能在于通过调控免疫球蛋白、T淋巴细胞水平以提高免疫功能及调控血清RF、IL-17、IL-22、PGE2水平以减轻炎性损伤。

综上所述，RA患者机体存在明显的炎性损伤，免疫功能降低，祛风通络饮经验方谨守“风寒痹阻”的病机特点，以“温阳通络”组方，功可散寒通滞、温阳补虚，经其治疗后的患者临床症状得以缓解，关节功能得以改善，其机制与调控免疫球蛋白、T淋巴细胞水平以提高免疫功能及调控血清RF、IL-17、IL-22、PGE2水平以抑制RA患者关节局部滑膜细胞的增殖、减轻炎性反应从而减轻软骨损伤有一定相关性，但是具体组方药物对上述指标的作用机制尚需后期大样本实验研究证实。

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