恩再适防治奥沙利铂相关神经毒性的临床观察▲

原春玲 梁 嵘 林 燕 黎 倩 张玉梅 梁超勇 李永强

(广西医科大学附属肿瘤医院消化道肿瘤内科，南宁市 530021)

胃肠道肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一，化疗是治疗胃肠道恶性肿瘤的主要治疗手段。奥沙利铂(Oxaliplatin，LOHP)是第三代铂类抗肿瘤化疗药物，因其具有高效、低毒、抗肿瘤谱广且与顺铂无交叉耐药等特点而广泛应用于各种恶性肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的化疗中[1-2]。但奥沙利铂可对周围神经产生毒性，且目前没有明确的解毒剂，对化疗效果产生较大影响。恩再适(牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液)具有神经修复和镇痛作用。本研究拟观察恩再适对奥沙利铂所致的周围神经毒性的影响，以探索防治奥沙利铂所致的周围神经毒性的新方法，进一步完善化疗的治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2015年6月在我院诊治的280例结直肠癌患者，所有患者均接受含奥沙利铂方案(FOLFOX4、mFOLFOX6方案8周期或XELOX方案4周期)化疗。其中130例患者未使用恩再适治疗为对照组，其余150例患者在化疗期间使用恩再适治疗的为治疗组。对照组男72例，女58例，年龄26～71(50.00±10.25)岁；治疗组男85例，女65例，年龄24～73(48.58±11.27)岁。所有患者肝肾功能良好，心电图正常，且排除肿瘤合并糖尿病等其他原因所致的周围神经病变及伴有肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、神经疾病患者。

1.2 方法 治疗组患者在第1天化疗前予以静脉滴注恩再适(3.6单位 ，加入0.9% NS 100 mL，1次/d，连续7 d)；对照组患者常规化疗，未予使用恩再适及其他营养神经药物。使用FOLFOX4、mFOLFOX6方案的患者，每2周重复，观察8周期，使用XELOX方案患者，每3周重复，观察4周期。

1.3 观察指标 观察两组患者是否产生周围神经毒性。神经毒性反应分级按照奥沙利铂levi专用感觉神经毒性分级标准评定：0级：无；1级：感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消失；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍[3]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件分析数据，两组患者各级神经毒性发生率的比较采用行×列表的χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

与对照组相比，治疗组的1、2、3级神经毒性发生率均降低(P<0.05)；治疗组总神经毒性发生率为44.67%，低于对照组总神经毒性发生率82.31%，两组神经毒性发生率比较，差异有统计学意义(χ2=41.943，P<0.01)。见表1。

表1 两组患者神经毒性发生情况 [n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

3 讨 论

化疗是化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗手段。化疗药物为细胞毒药物，在杀灭癌细胞的同时，或多或少会出现一些毒副作用，例如消化系统反应、骨髓抑制、肝肾功能损害及神经毒性等。

奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤化疗药物，其抗肿瘤谱广，在恶性肿瘤化疗中应用广泛，但奥沙利铂致周围神经毒性的发生率很高，化疗6个周期以上发生率达80%～95%[4]，其机制尚不明确。Gamelin等[3]和Krishnan等[5]的研究表明，急性周围神经毒性可能与奥沙利铂的代谢产物草酸盐累及A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的Na+通道功能异常有关：即通过降低钠离子电流的幅度，引起外周感觉神经兴奋性过高，极易受冷刺激激发[6]。也有研究表明，急性神经毒性的发生还与奥沙利铂的使用剂量和输注速度等多种因素相关。而奥沙利铂引起慢性神经毒性的机制为多周期使用奥沙利铂后，其铂成分或代谢产物草酸盐在脊髓背根神经节细胞内累积[7]。虽然奥沙利铂引起的神经毒性绝大多数是短暂可逆的，但是对患者日常生活会造成明显的影响，因此防治其神经毒性具有重要的临床意义。

恩再适是一种具有神经亲和性的新型生物制剂，为牛痘疫苗接种家兔皮肤后的提取物，其主要成分是一种小分子的非蛋白性生理活性物质，对改善冷感、麻木、乏力等感觉异常有明显疗效，具有修复神经病理性损伤、调节植物神经功能、调节免疫等作用[8]。恩再适可恢复神经突触传导功能，激活Na+-K+-ATP酶活性，保护缺氧状态下神经元，促进神经轴突的形成，改善病损神经传导速度，促进许旺细胞的增殖，具有修复、营养神经作用；还可通过抑制丘脑下部腹内侧核神经元的发射活动或者作用于血管运动神经的自主神经，改善末梢血液循环障碍，从而改善冷感、麻木等症状[9]。近几年，恩再适在外周神经损伤治疗中取得了良好的临床效果，在骨科、神经内科、风湿科、内分泌科等领域较广泛应用。因此，本研究应用恩再适预防奥沙利铂神经毒性的发生，结果显示，与对照组相比治疗组的神经发生率明显降低。

综上所述，恩再适对奥沙利铂的神经毒性有较好的防治效果，不良反应少，在防治奥沙利铂神经毒性的临床治疗方面值得广泛关注和应用，可进一步完善化疗方案，并加强对患者机体各系统功能的保护。

[1] Alberts SR,Sargent DJ,Nair S,et al.Effect of oxaliplatin,fluorouracil,and leucovorin with or without cetuximab on survival among patients with resected stage Ⅲ colon cancer：a randomized trial[J]. JAMA,2012,307(13):1383-1393.

[2] Cunningham D,Okines AF,Ashley S. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[J]. N Engl J Med,2010,362(9):858-859.

[3] Gamelin E, Gamelin L, Bossi L, et al. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive measures[J]. Semin Oncol,2002,29(5 Suppl 15):21-33.

[5] Krishnan AV, Goldstein D, Friedlander M, et al. Oxaliplatin induced neurotoxicity and the deveIopment of neuropathy[J]. Muscle Nerve,2005,32(1):51-60.

[6] Sittl R, Lampert A, Huth T, et al. Anticancer drug oxaliplatin induces acute cooling-aggravated neuropathy via sodium channel subtype Na(V)1.6-resurgent and persistent current[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(17):6704-6709.

[7] Park SB, Lin CS, Krishnan AV, et al.Long-term Neuropathy After Oxaliplatin Treatment：Challenging the Dictum of Reversibly[J]. Oncologist, 2011,16(5):708-716.

[8] 于峥嵘,李淳德,刘宪义,等.恩再适治疗腰椎管狭窄症术后残余神经症状的临床观察[J].中国医药,2006,1(12):746-748.

[9] 余彩玲.硫辛酸联合恩再适治疗化疗药物致周围神经病变的疗效分析[J].中国临床使用医学,2010,4(11):32-34.