加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病蛋白尿的单病例随机对照研究

焦志娜+赵明明+张昱

[摘要] 目的 观察加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病蛋白尿的有效性及安全性。 方法 病例来源于2011年12月～2012年12月就诊于中国中医科学院西苑医院肾病科门诊患者，纳入5例轻到中度蛋白尿、肾功能正常且属中医气虚血瘀证型的IgA肾病患者，采用单病例随机对照设计，治疗期应用加味黄芪赤风汤联合替米沙坦，对照期应用替米沙坦，疗效指标为24 h尿蛋白定量与中医症状积分，安全性指标为肝肾功能以及血常规。 结果 每例患者治疗期中医症状积分均较对照期有不同程度的减少（P < 0.05）；将5例患者中医症状积分合并，治疗期较对照期明显改善（P < 0.05）。每例患者治疗期24 h尿蛋白定量均较对照期减少（P < 0.05）；将5例患者24 h尿蛋白定量合并，治疗期较对照期明显减少（P < 0.05）。 结论 加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病蛋白尿安全且有效，单病例随机对照设计应用于中医临床研究具有可行性。

[关键词] 加味黄芪赤风汤；IgA肾病；蛋白尿；单病例随机对照

[中图分类号] R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（a）-0095-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of Modified Huangqi Chifeng Decoction in the treatment of proteinuria due to IgA nephropathy. Methods The cases came from the Outpatient Department of Nephrology in Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences from December 2011 to December 2012. 5 cases of patients with IgA nephropathy with mild to moderate proteinuria， normal kidney function and syndrome of blood stasis due to qi deficiency were enrolled. By using single case randomized controlled design， Modified Huangqi Chifeng Decoction combined with Telmisartan was applied in the treatment period and single Telmisartan was applied in the control period. The efficacy indices were 24-hour urine protein quantification and TCM symptom scores， the safety indices were liver and kidney function and blood routine examination. Results The TCM symptom scores of each case in the treatment period were significantly reduced in different degrees compared with those of control period （P < 0.05）； after TCM symptom scores of 5 patients were integrated， the treatment period was significantly improved compared with those of control period （P < 0.05）. The 24-hour urine protein quantification of each patient in the treatment period was significantly lower than those of control period （P < 0.05）， after 24-hour urine protein quantification of 5 patients was integrated， the treatment period was significantly less than that of control period （P < 0.05）. Conclusion Modified Huangqi Chifeng Decoction in treatment of proteinuria due to IgA nephropathy is safe and effective， and it is feasible to use single case randomized control design in clinical research of TCM.

[Key words] Modified Huangqi Chifeng Decoction； IgA nephropathy； Proteinuria； Single case randomized controlled

IgA腎病是常见的原发性肾小球疾病，以系膜区IgA沉积为主要特征，1986年最先由法国病理学家Berger和Hinglais报道[1]。研究发现，IgA肾病在世界范围内每年的发病率约为2.5/100 000[2]，国内发病率约为43.45%，目前已成为最常见的原发性肾小球疾病[3]。IgA肾病的治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、激素以及在严格控制血压和蛋白尿基础上应用免疫抑制剂治疗[4]。但是在临床中，由于部分患者血压耐受性差以及个体差异等原因，IgA肾病的现行治疗方案受到了一些限制，因此，积极探讨中医药在IgA肾病治疗中的作用具有重要意义。黄芪赤风汤由生黄芪、赤芍以及防风三味药组成，出自清代王清任《医林改错》，药味简少，配伍精当，具有祛风通络、活血行滞之功[5]。张昱教授认为黄芪赤风汤与慢性肾脏病“虚”与“瘀”的特点相吻合，以黄芪赤风汤加减处方治疗IgA肾病蛋白尿，效果显著[6-7]。因此，本研究采用单病例随机对照（N-of-1）的试验方法，评价加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病蛋白尿的效果。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来源于2011年12月～2012年12月就诊于中国中医科学院西苑医院（以下简称“我院”）肾病科门诊的5例IgA肾病患者，其中男2例，女3例，平均年龄（33.2±8.2）岁，1例男性患者、1例女性患者伴有高血压。

1.2 诊断标准

IgA肾病的诊断标准参照《肾脏病学》[8]，中医证候标准参照中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》[9]，辨证为脾肾气虚，兼有血瘀。

1.3 纳入标准

肾穿病理诊断为IgA肾病；蛋白尿表现为轻到中度（尿蛋白定量0.5～2 g/24 h），伴或不伴有镜下血尿；血肌酐处于正常值范围之内且肾小球滤过率≥90 mL/（min·1.73 m2）；中医辨证为脾肾气虚，兼有血瘀；年龄18～65岁；患者签署知情同意书。

1.4 排除标准

正在服用激素和/或免疫抑制剂治疗者；正在服用ACEI/ARB治疗者；伴有其他严重疾病者，如严重感染、心肌纤维化、肺间质纤维化等；精神异常、患有传染病或妊娠者；已知对本药物成分过敏及过敏体质者。

1.5 方法

1.5.1 设计方案 采用N-of-1设计，研究共分3轮，每一轮按随机数字表分组，决定治疗方案。每轮分为治疗期与对照期，每期4周，各期之间设1周为洗脱期，试验总计进行30周。患者在治疗期应用加味黄芪赤风汤（颗粒剂）联合替米沙坦治疗，对照期仅应用替米沙坦治疗。

1.5.2 试验用藥 加味黄芪赤风汤（生黄芪30 g、赤芍20 g、防风10 g、金樱子10 g、芡实10 g、穿山龙20 g、白花蛇舌草10 g等），中药免煎颗粒由我院药房提供，每日1剂，分早晚2次冲服。替米沙坦（商品名：美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司，生产批号：204538，规格：80 mg×7片），每天1片，早餐前服用。禁止应用除试验药物以外对蛋白尿有影响的中西医药物，例如，其他ACEI/ARB类、糖皮质激素、免疫抑制剂、雷公藤多苷片、正清风痛宁片等。合并用药：伴有高血压病者，可加用CCB类或β受体阻断剂，伴有水肿者，可加用中药汤剂，以五苓散加味或口服速尿片。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效指标 疗效指标包括中医症状积分、24 h尿蛋白定量。患者以自我评分的方式每日记录中医症状积分，中医症状积分评分标准基于《中药新药临床研究指导原则》[9]中的慢性肾炎症状分级量化表，辨证为脾肾气虚，兼有血瘀。脾肾气虚证主症：腰脊酸痛，疲倦乏力，或浮肿，纳少或脘胀；次症：大便溏，尿频或夜尿多，舌质淡红，有齿痕，苔薄白，脉细。血瘀证主症：面色黧黑或晦暗；腰痛固定或呈刺痛；舌色紫暗或有瘀斑瘀点；次症：肌肤甲错或肢体麻木，脉象细涩。根据症状正常、轻、中、重的不同程度分别计分，主症为0、3、6、9分，次症为0、1、2、3分。舌象及脉象不参与积分。收集患者24 h尿液标本，应用焦酚红比色法检测24 h尿蛋白定量，纳入试验时记录1次，每期试验后记录1次。

1.6.2 安全性指标 安全性指标包括血常规、便常规、肝肾功能。纳入试验时记录1次，每期试验后记录1次。

1.7 统计学方法

应用SPSS 17.0进行统计，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验或配对t检验进行统计分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5例患者不同阶段中医症状积分比较

5例患者治疗期与对照期相比，中医症状积分均有不同程度的下降，其中患者1、3、4在三轮均有改善（P < 0.05或P < 0.01），患者2、5在第二轮、第三轮有改善（P < 0.05或P < 0.01）。见表1。

2.2 5例患者全部三轮中医症状积分比较

将5例患者中医症状积分的治疗期和对照期合并后，5例患者两期中医症状积分比较，治疗期优于对照期，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表2。

2.3 5例患者全部三轮24 h尿蛋白定量比较

与对照期比较，5例患者在治疗期24 h尿蛋白定量均有不同程度的下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 5例患者3轮治疗期与对照期数据合并比较

数据合并后，治疗期24 h尿蛋白定量及中医症状积分均明显低于对照期，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病的安全性

5例患者在本研究中，每轮的血肌酐、肝功能均处于正常范围，表明加味黄芪赤风汤用于IgA肾病治疗是安全的，不会增加患者肝肾功能药损的风险。

3 讨论

随机对照试验用于临床疗效判定证据等级较高，但是实际操作困难，需要大样本、多中心的观察，并且严格的纳入以及排除标准忽略了患者的个体差异，实验结果外推性差，尤其是在以辨证论治为精髓的中医药领域应用，仍有一定的局限性。N-of-1作为以患者为中心的个体化临床试验研究方法发展迅速，引起了广泛关注，N-of-1不断发展完善，目前被认为是以最科学的试验方法、切实地为每个患者谋取最大化利益的一种临床试验研究方法[10]。N-of-1是对传统的随机对照试验的革新，与中医的个体化诊疗方案不谋而合，为中西医的融通提供了一个切实可行的途径，既保持了中医特色，又能使个案研究上升到科学研究的高度，它使中医药临床研究具有科学性的同时，更具有真实性和实用性，为中医药学研究提供新的思路[1-13]，在肾脏疾病研究中也有巨大潜力[14]。

本试验选择尿蛋白定量在0.5～2.0 g/24 h之间且肾功能正常[肾小球滤过率≥90 mL/（min·1.73 m2）]的IgA肾病患者进行研究，符合N-of-1的标准[15-16]：慢性病程且在一段时间内病情相对较稳定，医患沟通融洽，患者可以长期遵医嘱坚持服药。本研究分为3轮，采用随机数字表确定随机化方案[17]，5例患者治疗期的中医症状积分和24 h尿蛋白定量与对照期相比，均有明显改善，将5例患者的数据合并后，治疗前后有统计学意义，提示加味黄芪赤风汤对IgA肾病患者的临床症状和尿蛋白都有一定的疗效。本研究5例患者均以加味黄芪赤风汤为主方，根据不同的临床症状加减用药，体现了中医辨证论治的本质。全部5例患者，均未出现不良反应，表明加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病安全且有效，考虑可能与辨证施治运用中药配合西药治疗有关。endprint

IgA肾病的基本病机为正虚邪实，急性发作期主要为邪实，多辨证为外感风热证以及下焦湿热证，慢性持续期多辨证为肺脾气虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证以及脾肾阳虚证，且易兼有水湿、痰湿、湿热、寒湿、血瘀、肝郁以及浊毒[18]。IgA肾病正气不足主要表现为脾肾亏虚，脾不升清，肾失封藏，精微物质下注从而出现蛋白尿；IgA肾病一般为慢性病程，久病入络，可导致脉络瘀阻；IgA肾病多继发于上呼吸道感染，机体正虚邪侵，脏腑功能失调而致毒邪内生；风为阳邪，其性开泄，并且《伤寒论》提出“风为百病之长，中于项，则下太阳，甚则入肾。毒邪首犯肌肤，久则病及于肾”，取类比象，风邪激荡，从而出现泡沫尿。张昱教授基于长期临床经验，总结出IgA肾病“虚-风-瘀-毒”的复杂病机网络[19]，反映了IgA肾病病机的复杂性及其病机的总体演变过程，并在此病机认识基础上，应用其治疗IgA肾病，临床效果显著。加味黄芪赤风汤重用生黄芪益气健脾补虚，金樱子、芡实健脾固精，赤芍活血化瘀，白花蛇舌草清热解毒利湿，穿山龙、防风祛风通络，诸药配伍，共奏益气活血，祛风解毒之功。研究发现，加味黄芪赤风汤能够减少脂多糖诱导的体外培养肾小球系膜细胞外基质中Ⅳ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白的含量[20]，调节脂多糖诱导的系膜细胞外基质金属蛋白酶-2/金属蛋白酶抑制剂-2比例的失调[21]，诱导炎症增生中的肾小球系膜细胞的凋亡，促进细胞外基质的降解，减少细胞外基质的积聚；可通过抑制肾小球系膜细胞转化生长因子-β1/Smad信号通路的过度激活改善肾小球纤维化[22]。

本研究初步显示了N-of-1应用于中医肾脏病临床研究的可行性，并且证实了加味黄芪赤风汤合并替米沙坦在改善IgA肾病患者蛋白尿及临床症状方面的安全性和有效性。

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（收稿日期：2017-10-13 本文编辑：綦晓霞）endprint