一锅法合成4,5-二甲氧基-2-溴溴苄

陈煜峰， 王敏超， 肖孝辉

(浙江师范大学 化学与生命科学学院,浙江 金华 321004)

匹维溴铵又称得舒特®，英文名为pinaverium bromide，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药物，于1975年上市后，已在50多个国家销售，市场前景极其广阔[1-2].4,5-二甲氧基-2-溴溴苄是合成匹维溴铵(见图1)的关键中间体.工业上通常采用3,4-二甲氧基苄醇为底物，用液溴为溴化试剂一锅法合成4,5-二甲氧基-2-溴溴苄[3-9]，或者通过液溴溴代得到2-溴-4,5-二甲氧基苄醇，再进一步用三溴化磷进行苄位溴代得到4,5-二甲氧基-2-溴溴苄[10-13](见图2).也有文献[14-15]报道了以3,4-二甲氧基苯甲醛为底物，通过液溴在芳环上进行溴代，再通过硼氢化钠还原羰基，并用三溴化磷进行苄位溴代来合成4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的方法(见图3).以3,4-二甲氧基苄醇或3,4-二甲氧基苯甲醛为底物，底物价格昂贵，生产成本高，而且反应过程中采用了有毒的液溴或三溴化磷为溴化试剂，操作危险且环境污染大.印度专利[16]报道了以1,2-二甲氧基苯为底物，通过液溴在芳环上溴代得到4-溴-1,2-二甲氧基苯，再进一步与甲醛、氢溴酸反应，在芳环上引入溴甲基得到4,5-二甲氧基-2-溴溴苄(见图4).该法虽然价格相对较低，但反应分步进行，分离操作复杂，加大了生产成本，同时，也使用了高毒性的溴作为溴化试剂.刘站柱课题组[17]报道了以 3,4-二甲氧基甲苯为底物，通过NBS溴代一锅法合成4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的方法.该法底物价廉易得，且用NBS作溴化剂，避免了高毒性液溴的使用，反应一锅进行，分离简单，但溴化剂NBS的价格昂贵，而且有效溴含量低，产品的收率低，文献报道的产率只有38.6%，导致该法的合成成本更高.本文报道的是一种以成本较低的3,4-二甲氧基甲苯为底物，以溴酸钠和溴化钠为溴化试剂，一锅合成4,5-二甲氧基-2-溴溴苄.

图1 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄和匹维溴铵的结构式

图2 以3,4-二甲氧基苄醇为原料的合成方法

图3 以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料的合成方法

图4 以1,2-二甲氧基苯为原料的合成方法

1 实验部分

1.1 实验试剂

3,4-二甲氧基甲苯，工业级，上海邦成化工有限公司;其他原料及试剂均为市售分析纯化学试剂.

1.2 实验方法

1.2.1 检测方法

产物的熔点通过熔点仪(YRT-3)测定;产品的纯度、粗产物中各组分的含量和反应跟踪均使用气相色谱仪(Agilent 7890A);色谱柱DB-1，30 m×320 μm×0.25 μm;分流比25∶1;载气N2;进样量1 μL;进样口温度280 ℃;流量模式为恒定流量;总流量29 mL/min;起始温度80 ℃，以20 ℃/min升至260 ℃，维持5 min;柱流速1 mL/min;隔垫吹扫3 mL/min;溶剂为乙酸乙酯测定;产物结构通过Bruker DRX-400(400 MHz)核磁共振仪上测定，氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂，四甲基硅烷(TMS)作为内标.

1.2.2 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的合成

反应方程式如下：

往装有尾气吸收装置、回流冷凝管、温度计的100 mL三颈烧瓶中依次加入7.6 g(50 mmol)3,4-二甲氧基甲苯、6.0 g(40 mmol)溴酸钠、8.2 g(80 mmol)溴化钠和18 mL四氯化碳，搅拌、加热至回流，缓慢滴加1/2体积的硫酸(60 mmol浓硫酸用2 mL水稀释所得)，用气相色谱跟踪，底物完全参与反应后(约1 h)，快速加入1/3体积的引发剂溶液(1.1 g偶氮二异庚腈，用7 mL四氯化碳溶解所得)，体系出现剧烈回流后，继续缓慢滴加剩余的引发剂溶液和硫酸(约4.5 h内加完)，继续反应至产物不再形成或副产物明显增加时(约1.5 h)，降至室温、过滤，有机相用10 mL，5%的碳酸氢钠溶液洗涤、分液，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粗产品18.7 g，经4 mL乙酸乙酯和50 mL石油醚的混合溶液重结晶后，得到12.6 g 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄白色晶体，纯度98.8%，产率82%.熔点82.1～83.2 ℃.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：7.02(s,1H),6.93(s,1H),4.59(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H).

2 结 果

在硫酸作用下，溴酸钠、溴化钠快速发生氧化还原反应形成单质溴，溴进一步与3,4-二甲氧基甲苯(1a)发生芳环上的亲电取代反应得到1-溴-2-甲基-4,5-二甲氧基苯(2a)，在引发剂的引发下，中间产物2a进一步与溴发生苄位自由基取代反应得到目标产物4,5-二甲氧基-2-溴溴苄(3a).溴代反应过程中释放的溴负离子又可以被反应中剩余的溴酸钠氧化，重新生成溴，继续参与溴代反应.由于甲氧基是强供电子基团，对芳环的亲电取代反应具有很好的活化作用，因此，反应过程中容易形成芳环上的二溴代副产物1,3-二溴-4,5-二甲氧基甲苯(3b)和2,3-二溴-4,5-二甲氧基甲苯(3c).此外，目标产物3a也可能进一步发生苄位自由基溴代反应得到苄位二溴代副产物1-溴-2-二溴甲基-4,5-二甲氧基苯(3d)(见图5).提高苄位自由基溴代反应的速率和选择性，抑制中间产物2a与溴发生芳环上的亲电溴代反应，是提高产物3a收率的关键因素.围绕这一目标，希望通过加入自由基引发剂，提高反应中自由基的形成速率，促进苄位自由基溴代反应;改变反应溶剂的极性，提高苄位自由基溴代反应速率，降低芳环上亲电溴代反应的速率;调节硫酸的浓度和滴加速度，调控反应中溴的形成速度，从而控制反应的总速率，降低芳环上亲电溴代反应的速率.

图5 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的合成及反应中可能生成的产物

2.1 反应溶剂和引发剂的筛选

根据芳环上亲电取代反应和苄位自由基取代反应的基本原理可知，极性大的溶剂有利于芳环上的亲电取代反应，而极性小的溶剂有利于苄位自由基取代反应.以偶氮二异庚腈(ABVN)为引发剂，考察了乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、石油醚和四氯化碳等溶剂对反应的影响(见表1：实验1—6).

从表1可以看出：在非极性溶剂四氯化碳中反应时，溴代反应的选择性最好(见表1：实验6)，粗产物中，目标产物3a的含量达到56%.在乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷等极性更大的溶剂中反应几乎没有3a的形成，而是形成了较多的芳环上二取代副产物3b和3c，其原因可能是由于甲氧基的活化作用，芳环上的亲电溴代反应速率比较快，非极性的溶剂有利于降低亲电溴代反应的速率;以四氯化碳为溶剂，进一步考察了偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化二苯甲酰(BPO)、过硫酸钾(KPS)及ABVN和AIBN组成的混合引发剂对反应的影响(见表1：实验6—10).结果表明：分解温度较低的油溶性引发剂ABVN效果较好(见表1：实验6)，分解温度更高的AIBN，BPO，KPS不利于形成产物3a，而有利于形成芳环上二取代副产物3b，原因可能是引发剂的分解温度偏高，分解速率低，形成的自由基速度慢，导致苄位自由基溴代反应的速率低于芳环上的亲电溴代反应速率.

表1 反应溶剂及引发剂的筛选

注：反应条件：1a (50 mmol)，NaBrO3(40 mmol)，NaBr (80 mmol)，H2SO4(60 mmol)，引发剂 (1 mmol)，H2O (4 mL)，溶剂 (25 mL)；回流反应，反应总时间7 h；a：ABAI是指ABVN和AIBN的混合物；n(ABVN)∶n(AIBN)为1∶1.

2.2 反应条件的优化

为了提高目标产物的收率，以ABVN为引发剂、四氯化碳为溶剂，对溶剂的用量、水的用量、引发剂的用量、4种主要反应物的投料比(底物1a∶溴酸钠∶溴化钠∶硫酸的摩尔比)及反应时间等参数进行了优化(见表2).结果表明：溶剂用量25 mL时，反应的选择性最好;水的用量为2 mL时，反应的选择性最好，粗产物中目标产物3a的含量最高，可达70%(见表2：实验15).其原因可能是，硫酸未经稀释，浓度过高，溴的释放速度不易控制，而水的用量太大，则可能加大了溶剂的极性，加快了芳环上的亲电溴代反应，从而导致芳环上二溴代副产物增加;引发剂用量的增加有利于自由基苄位溴代反应的发生，从而提高目标产物3a的含量，但当引发剂用量从3.5 mmol增至4.5 mmol时，粗产物中各组分含量的变化不大;按比例增加溴酸钠、溴化钠及硫酸的用量，延长反应时间，可以促进自由基苄位溴代反应，导致粗产物出现了苄位二溴代副产物3d.通过以上分析可以得出：反应的较优条件为50 mmol底物1a、25 mL四氯化碳、2 mL水、3.5 mmol ABVN，4种主要反应物的投料比(底物1a∶溴酸钠∶溴化钠∶硫酸的摩尔比)为1.0∶0.8∶1.6∶1.2，回流反应7 h，在此条件下所得粗产物经乙酸乙酯、石油醚的混合溶剂重结晶后，得到12.6 g 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄白色晶体，纯度98.8%，产率达到82%，产品的熔点及1H NMR分析数据与文献[17]一致.

3 结 论

通过溴酸钠、溴化钠在硫酸作用下的氧化还原反应，原位形成溴，进一步与3,4-二甲氧基甲苯发生芳环上的亲电取代反应和苄位自由基取代反应，合成得到了4,5-二甲氧基-2-溴溴苄，并通过对硫酸浓度及滴加速度的调控、反应溶剂及引发剂的筛选与优化，提高了4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的产率.该方法实现了亲电溴代和苄位自由基溴代两步反应一锅进行，中间产物无需分离，反应过程中避免了直接使用溴素带来的危险性，操作简单、安全，并且以价廉易得的3,4-二甲氧基甲苯作为底物，大大降低了生产成本，具有较强的产业化前景.

表2 反应条件的优化

注：反应条件：1a(50 mmol)，回流反应，反应总时间7 h;a：投料比例是指4种主要反应物的摩尔比，即n(1a)∶n(NaBrO3)∶n(NaBr)∶n(H2SO4);b：反应总时间7.5 h;c：反应总时间8.5 h.

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