肥胖相关基因与脂肪代谢调控关系的研究进展

辛友志+郭彦+李军

摘要：肥胖的形成与脂肪代谢密切相关，研究表明，脂肪与肥胖相关基因（Fat mass and obesity associated gene，FTO）在脂肪代谢调控过程中发挥了重要作用。综述了FTO基因的单核苷酸多态性位点（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）与相关联基因的互作、时空表达特异性和能量调节以及其在多条信号通路中的调控机制的相关研究进展。

关键词：脂肪与肥胖相关基因；脂肪代谢；调控机制

中图分类号：Q71 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2018）02-0014-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.02.003

Abstract： Obesity has become a hot focus on problems，the formation of obesity is closely related to fat metabolism. Studies have shown that fat mass and obesity associated gene（FTO） has played an important role in the process of fat metabolism regulation. This paper reviewed the FTO gene single nucleotide polymorphisms（SNPs）， interactions with associated gene， spatial and temporal expression character and energy regulation，and its regulatory mechanism in multiple signaling pathways， with the aim of expounding the relationship between the FTO gene and fat metabolism regulation， and provides the ideas and matting for the future study.

Key words： fat mass and obesity associated gene； fat metabolism； regulation mechanism

随着经济社会的快速发展，人们对于健康也越来越重视。根据世界卫生组织的数据显示，直到2014年，在全世界范围内18岁及以上的成年人中有超过19亿人是超重的。这说明肥胖已成为一个严重的社会问题。在2007年，通过全基因组关联分析法（Genome-wide association studies，GWAS）有学者在脂肪与肥胖相关基因（Fat mass and obesity associated gene，FTO）的第一内含子中发现存在SNPs，并且对其与欧洲人中的肥胖现象的关联做了报道[1]。在亚洲人、非洲人中，也相继出现了FTO基因SNPs现象对肥胖影响的相关报道[2]。随着研究的深入，不仅是FTO基因中的SNPs现象，而且它与邻近基因IRX3（Iroquois related homeobox 3）、IRX5（Iroquois related homeobox 5）、IRX6（Iroquois related homeobox 6）等基因的互作对FTO基因的表达及脂肪细胞的分化和脂肪代谢都有重要的调节作用[3-5]。FTO基因在6-甲基腺苷（m6A）等信号通路中对脂肪代谢有特异性调控功能[6-13]。王金泉等[14]研究表明，FTO基因在不同物种和同一物种不同组织之间的表达也具有时空特异性。然而对于FTO基因与肥胖及脂肪代谢之间的关联还没有一个明确的理论机制解释。

1 FTO基因的SNPs及其与邻近基因和其他调控因子的互作

Frayling等[1]通过GWAS鉴定了在欧洲人中16号染色体上存在一簇SNPs与二型糖尿病有关联。这一簇SNPs便定位于FTO基因的第一内含子区域内。Dina等[15]也分别对欧洲人和美国人做了GWAS测定，同样也检测到了存在于FTO基因第一内含子中的SNPs。并且，在他们的实验中也都提到了肥胖与身体质量指数（Body mass index，BMI）之间的关联。通过GWAS，在东亚人中三次大规模的试验都证明FTO基因的SNPs与BMI有显著关联[16-20]。Loos 等[21]在越南人、菲律宾人、马来西亚人、印度人、西班牙人和皮马人中也得到了相同的结论。不过在非洲人中检测出与欧洲人和亚洲人不一样的等位基因频率[22]，这可能与他们自身的基因结构不同有关。总之，这些研究通过对大量人群进行GWAS检测将FTO基因确立为与肥胖相关的“第一基因”。

随着GWAS在遗传学研究中的广泛应用，到目前为止已发掘了835个基因和 317个SNPs与肥胖有关联[21]。早在1999年，Peters等[23]发现包括FTO、梅克爾憩室综合征相关蛋白基因（RPGRIP1L）、铁蛋白轻链基因（Ferritin light chain，FTL）和IRX3、5、6这6个基因在内的1.6 Mb的缺失会导致出现“脚趾溶合”表型。在FTO基因中SNP rs8051036就曾被推测是通过降低转录活性因子的亲和力来使RPGRIP1L基因的表达降低，从而影响肥胖[3]。Smemo等[4]在人类和小鼠中通过“3C”（Chromain Conformation Capture）技术发现在FTO基因第一内含子区域内的序列不仅与其本身的启动子有直接的互作而且与IRX3基因的启动子也有直接的互作联系。因此，FTO基因第一内含子中的SNPs与IRX3的表达量也有关联。并且IRX3基因的表达已分别在人的小脑组织和斑马鱼的胰腺中检测到与肥胖有关联[4，18]。另外最近一项研究发现在前脂肪细胞中FTO基因第一内含子中与肥胖相关联的SNPs位于一个长的增强子区域内，这个风险等位基因会破坏该基因的调控者ARID5b与其结合，从而导致在前脂肪细胞中IRX3和IRX5基因的表达量增加[5]。endprint

这些研究结果提供了一个新的思路，即FTO基因很可能是通过与相关联基因互作来共同发挥作用，然而人类对基因间的互作以及FTO基因表达的时空特异性还知之甚少，这也为未来的深入研究提供了方向。

2 FTO基因表达的时空特异性和能量调节作用

脂肪组织细胞是由来源于间充质干细胞的脂肪前体细胞形成的，在这一过程中有不少研究者都对FTO基因的表达做了检测。在体外人工培养脂肪前体细胞和鼠胚胎成纤维细胞的研究中，可以很明显地检测到在脂肪生成的前期FTO基因有很高的表达量，但在整个过程中呈逐渐下降的趋势[9]。尽管FTO基因是在成年人群中被首次鉴定为与肥胖有关，研究发现在儿童和青少年时期便可确认FTO基因与脂肪有关性状之间的关联[1]。后续研究表明在儿童3岁时FTO基因中的SNPs已经开始影响他们的体重，在此之后影响逐渐增加直到成年早期达到最大值[19]。

FTO基因在哺乳类中存在广泛表达，不过在不同种属间，FTO基因的表达存在不同[6]。王金泉等[14]对小尾寒羊和阿勒泰大尾羊兩个品种的FTO基因的表达作了比较，结果表明，FTO基因不仅在下丘脑、海马等中枢部位有表达，而且在心脏、内脏、尾脂等外周组织中也有广泛表达。同时在背最长肌、肾周脂等组织中FTO基因在阿勒泰大尾羊中的表达量显著高于小尾寒羊，推测这可能与FTO基因在2个不同品种间影响脂肪沉积的规律不同有关。另外还有一点值得注意，FTO基因在阿勒泰大尾羊的各脂肪组织中的表达无显著差异，但在下丘脑中的表达量显著高于脂肪。

下丘脑是能量调节的中枢，在下丘脑弓形核（Arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC）中，FTO基因对营养状态具有双向调控功能：在禁食48 h后表达下降[6]；在高脂含量饮食诱导后表达增加，同时在ARC中特异性地调节FTO基因的水平还会影响食物的摄入量[7]。缺失FTO基因的小鼠表现出出生后生长迟缓和去脂体重下降，并且食物摄入量增高[24]。同时在中央神经系统中特异性缺失FTO基因的小鼠也表现出了与上述FTO基因全敲除小鼠相同的表型[25]。这一结果也印证了FTO基因的一个潜在功能，即通过大脑为中介来调节体内能量稳态。

能量的摄入和消耗是影响肥胖的主要因素之一。试验证明，FTO基因的过表达与高脂饮食所诱导的结果一致并且还伴随着性腺白色脂肪组织（gonadal white adipose tissue，gWAT）质量和脂肪细胞尺寸的增加[26]。

有研究报道称FTO基因的SNPs引起BMI增加与能量摄入的增加存在关联[27]。在一个超过7万名个体参与的关于主要营养素摄入的GWAS研究中发现FTO基因的SNPs引起BMI增加与蛋白摄入的增加有显著关联[28]。不过荟萃分析发现，在成年人中FTO基因在能量消耗大的个体中影响BMI和肥胖风险指数要比在能量消耗低的个体中低大约30%[29]。也就是说尽管携带有FTO基因中的风险等位基因会增加BMI的平均值，但它的作用程度会受到运动等其他客观因素的影响。

在总氨基酸缺失的小鼠和人细胞系中FTO基因的mRNA和蛋白表达水平被显著下调了，不过这种调节仅发生在必需氨基酸缺失的情况下[30]。这说明FTO基因可能在必需氨基酸的可用性的感知上发挥一定作用。同时有研究表明，来源于FTO基因缺失小鼠的MEFs与WT-MEFs相比，表现出较低的生长速率和缩减的mRNA翻译水平[31]。这种情况的发生与氨酰-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases，AARSs）的水平有关。AARSs属于多酶复合物（Multi-synthetase complex，MSC）中的一部分，主要作用就是将自由氨基酸与其同源tRNA相连，因此也是mRNA翻译的关键调控者之一[32]。在上述实验中还发现来源于FTO基因缺失小鼠的MEFs中MSC的蛋白水平也降低了。在FTO基因缺失小鼠的MEFs中发生的mRNA翻译水平缩减和MSC的蛋白水平降低这两种缺陷可以通过在这些细胞中重新表达FTO基因来挽救[31]。这一结果说明FTO基因在细胞中有可能是通过维持MSC的中蛋白水平来调控mRNA翻译的速率。

3 FTO基因在m6A等信号通路中的作用

3.1 m6A信号通路

FTO基因的表达产物是2-OG依赖的单链核酸脱甲基酶[6]。它主要的作用底物便是RNA中的m6A[7]。在猪的脂肪细胞中过表达FTO基因会使m6A水平增高，而敲除FTO基因则会降低m6A水平。值得注意的是，过表达m6A的甲基化酶METTL3会诱导产生与敲除FTO基因类似的影响。用化学方法（通过甲基供体甜菜碱）提高m6A水平可产生与敲除FTO基因相同的影响，反之，用化学方法（通过甲基化作用抑制剂环亮氨酸）降低m6A水平则也可产生与过表达FTO基因相同的影响[31]。FTO基因的催化活性对脂肪代谢来说是十分重要的，因此m6A有可能在这其中也发挥了作用，不过它的影响应该是具有底物特异性的。

3.2 转录因子T1（RUNX1T1）信号通路

FTO基因调节脂肪代谢的另一个潜在机制可能就是通过 RUNX1T1信号通路。FTO基因通过改变m6A水平可调节SRFS2目标基因的剪接。RUNX1T1基因便是这些目标基因其中之一，它存在2种不同的异构体。有研究表明RUNX1T1基因能够调节CCAAT增强子结合蛋白β（CCAAT enhancer binding proteins，C/EBPβ）的活性[10]。不过也有研究发现缺失FTO基因并不会影响C/EBPβ的表达水平，推测FTO基因有可能通过一条独立于C/EBPβ之外的路径来发挥作用[9]。不过FTO基因影响C/EBPβ的活性的可能性远大于影响它的表达。

3.3 磷脂酰肌醇-3羟激酶/蛋白激酶（Akt2/PI3K）信号通路endprint

在成年期小鼠中出現脂肪生成不仅需要高脂饮食诱导，同时还需要Akt2/PI3K信号通路和平滑肌动蛋白（Smooth muscle actin，SMA）激活前脂肪细胞，相反发育期的脂肪生成（器官发生）则不依赖于这条途径[12]。值得注意的是，在子宫内膜的癌细胞中，β-雌二醇-（E2-）可通过FTO基因诱导增殖和扩散。E2可通过PI3K/Akt和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）信号通路刺激FTO基因的表达。敲除FTO基因则可通过细胞周期蛋白D1的调控使癌细胞的生长和增殖衰减[13]。这些研究结果都表明，PI3K/Akt信号通路很有可能是FTO基因诱导脂肪生成中尚未完全明确的信号通路中的重要一部分，不过还需要更多更直接的证据来证明这一假设。

4 结语

FTO基因在脂肪形成及代谢中还有很多未解之迷，推测在真核生物中广泛存在的选择性多聚腺苷酸化现象（Alternative polyadenylation，APA）在FTO基因发挥功能的过程中也存在调控机制。FTO基因能否作为肉质性状的辅助标记筛选基因、FTO基因与其相关基因的互作以及在各个信号通路中的精确调控过程仍然需要更多的试验研究来证明，但大量的事实证据说明FTO基因在脂肪代谢等生理过程中发挥重要作用。因此，对FTO基因进行系统、精准的研究不仅有助于更深入地理解脂肪代谢过程，也对应对肥胖难题和指导畜牧业发展有重大意义。

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