退黑素生理功能研究进展

隋勇+施建斌+蔡沙

摘要：退黑素（Melatonin）是由松果体分泌的一种吲哚类激素。研究表明，退黑素具有改善睡眠、抗氧化、抗衰老、改善神经退行性疾病、镇痛、维持口腔健康等多种生理功能。对退黑素的生理功能研究进展进行了综述。

关键词：退黑素（Melatonin）；生理功能；睡眠；抗氧化

中图分类号：Q576 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2018）02-0009-05

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.02.002

Abstract： Melatonin is a kind of indole hormone secreted by the pineal gland. Studies showed that melatonin exhibits many biological functions， such as improving sleep efficiency， anti-oxidation， anti-aging， ameliorating neurodegenerative diseases， easing pain， maintaining oral health， and the research advances on the functions were summarized.

Key words： melatonin； biological functions； sleep； anti-oxidation

退黑素（Melatonin）学名为N-乙酰-5-甲氧基色胺，主要是由脊椎动物松果体分泌的一种吲哚类激素[1]。松果体是人类与外界环境和谐相处的灵敏调节器，它通过分泌退黑素来控制机体的生物时钟。光线会抑制退黑素的产生，松果体分泌退黑素也受日夜交替的支配，白天下降，夜间则升高，且夜间的分泌量为白天的10倍[2]。除了哺乳动物的松果体，在燕麦、甜玉米、大麦、白羽扁豆、樱桃、葡萄、香蕉等植物食品中也发现含有退黑素[3-6]，且一些药用植物中的退黑素含量也很高，如贯叶连翘、钩藤、小白菊、地丁、黄芩、桑叶、黄柏、桑白皮等[7]。研究表明，退黑素具有调节睡眠、抗氧化、改善神经退行性疾病、镇痛、维持口腔健康、抗肿瘤等生理功能，本文主要对退黑素生理功能研究进展进行了综述。

1 退黑素的生理功能

1.1 退黑素与睡眠

人体内退黑素分泌呈昼低夜高周期性变化，主要是由环境光线的明暗所调节。动物试验证明，如果切断视神经或持续光照，均会影响退黑素分泌的周期变化，使体内生物钟失灵[8]。正因为退黑素是调节人体生物钟的活性物质，所以调节睡眠是退黑素最基本的功能[9]。退黑素的分泌量还与年龄有关，中老年人体内分泌的退黑素普遍下降，导致其存在睡眠障碍，表现为睡眠时间短、睡眠质量差和清晨极早醒或半夜醒来很难再入睡等现象，导致睡眠节律和多个系统功能紊乱[10]。何荆贵等[11]将41例原发性失眠患者分成两组在睡前1 h分别服用6 mg退黑素和安慰剂6个月，退黑素组患者的睡眠时间和睡眠效率均显著优于安慰剂组，结果表明，口服外源性退黑素具有改善老年原发性失眠患者睡眠的作用。Schaefer等[12]给睡眠行为障碍患者每天服用2 mg缓释型退黑素，能够显著改善睡眠行为障碍患者的睡眠质量。Rondannelli等[13]和Lemoine等[14]的研究也都证实了摄入外源退黑素能够显著改善失眠患者的睡眠质量，且无不良反应。

通过服用退黑素改善与年龄增长相关的神经退行性疾病患者的睡眠质量，从而延缓疾病的发生越来越受到广泛关注。研究表明，睡眠觉醒周期失衡也被认为是阿尔茨海默症的致病原因和发病标志，老年痴呆患者比同龄人存在更严重的睡眠觉醒周期失衡，表现为夜间的频繁躁动和白天的嗜睡[15，16]。帕金森氏症也是一种典型的神经退行性疾病，此病患者也经常伴有睡眠觉醒障碍[17]。退黑素具有很好的调节睡眠和保护神经细胞的功效，通过调节睡眠来改善阿尔茨海默症和帕金森氏症患者的睡眠觉醒周期，延缓疾病的恶化可能成为治疗这类疾病的有效途径[18，19]。自闭症谱系病是一种严重的精神致残疾病，此类患者也会经常出现睡眠障碍。研究表明退黑素的存在可以有效缓解自闭症谱系病患者的睡眠障碍，而且几乎没有副作用[20-22]。

1.2 退黑素的抗氧化和抗衰老活性

自由基学说是现在被普遍接受的一种衰老机制学说。由电子传递链产生的最基本和最大量的活性氧自由基是超氧阴离子，它可以通过一些途径生成破坏性很强的羟基自由基和过氧亚硝基阴离子自由基[23]。研究证实，各种活性氧自由基可以引起或加剧肿瘤、艾滋病、哮喘、心脏病、高血压、白内障、黄斑变性、溃疡病、老年痴呆、帕金森病、类风湿病等疾病[24]。

自然界中存在许多天然活性物质具有清除自由基的活性，而退黑素是目前已知抗氧化活性很强的物质。研究表明，退黑素能够清除羟基自由基、羰基自由基等活性氧自由基及一些活性氮自由基，还能通过激发抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等）的生物合成和谷胱甘肽水平的增加来提高细胞的抗氧化能力[25]。此外，退黑素能够维持细胞线粒体动态平衡，减少自由基的产生，保护线粒体ATP的合成[26]。Lopez-Burillo等[27]研究了不同抗氧化劑对CrCl3和H2O2诱导DNA氧化损伤的保护作用，与黄尿酸、白藜芦醇、EGCG、维生素C、硫辛酸相比，退黑素具有最低的IC50值，显示其具有最强的清除自由基的能力。Khaldy等[28]比较了退黑素、去甲肾上腺素、维生素E和维生素C在抑制多巴胺氧化过程中对羟基自由基的消除效果，结果表明退黑素具有最强的抑制多巴胺自氧化效果。Mehrzadi等[29]研究了退黑素对过氧化氢凋亡模型骨髓间质干细胞的影响，结果显示退黑素降低了活性氧自由基的产生，同时增加了超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性和谷胱甘肽含量，细胞中炎性细胞因子分泌明显减少，细胞的存活力显著增加。endprint

免疫衰老表现为免疫功能随年龄的增长而下降，主要是由NK细胞和巨噬细胞等功能的退化导致。免疫衰老使得各器官更容易发生感染，引发免疫系统疾病甚至癌症。研究表明，抗氧化系统失衡和自由基积累导致的氧化应激是诱导免疫衰老的根本原因，退黑素作为一种强抗氧化剂能清除体内的活性氧自由基，降低氧化应激，从而延缓免疫衰老[30]。卵巢衰老表现为卵母细胞数量和质量逐渐下降，给予雌性ICR小鼠含退黑素的水（100 g/mL）33周可显著延缓卵母细胞衰老，其机制包含抗氧化作用，维持端粒和核糖体功能以及减少自噬等[31]。

1.3 退黑素改善神经退行性疾病

老年人群体内退黑素的降低被认为是导致与年龄相关的神经退行性疾病的主要原因，这些疾病包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、中风和脑外伤等[32，33]。摄入外源退黑素除了通过改善神经退行疾病患者的睡眠质量来抑制疾病恶化，还能够通过清除自由基、抑制神经细胞死亡等途径延缓疾病的发生。

阿尔茨海默症又称为老年痴呆，是大脑皮质的一种神经退行性疾病，临床以大脑皮质获得性高级功能受损以及痴呆为主要特征，主要包括学习能力、记忆能力、判断能力、感知能力等方面的严重损伤以及性格改变和情感反应障碍[34]。研究表明，自由基损伤、Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、睡眠觉醒周期失衡、突触功能障碍、炎症和免疫、中枢神经系统递质代谢障碍、金属离子失衡、钙平衡失调、內分泌失调等因素都可能会引发老年痴呆[35]。细胞线粒体失衡导致病理性氧化物的形成被认为与老年痴呆的发生密切相关，因此服用合适的抗氧化剂可能是预防和治疗老年痴呆的有效途径[36]。研究表明，退黑素作为一种重要的内源性抗氧化激素，能够通过血脑屏障，提高脑组织抗氧化系统活性，清除自由基，抑制Aβ淀粉样蛋白的形成，通过对异丙肾上腺素导致的大鼠海马tau蛋白过度磷酸化和空间记忆损伤发挥保护作用，改善学习记忆[37]。通过给大鼠持续的光照使其血液中的退黑素水平处于抑制状态会导致大鼠产生一系列类似老年痴呆的表现和神经化学变化，且内质网应激相关蛋白的表达增加也会导致神经突触发生氧化损伤和细胞器病变，所有这些自由基导致的氧化损伤都能通过给予适量的退黑素得到缓解[38]。此外，退黑素还能通过清除由Aβ淀粉样蛋白释放的自由基来降低培养的神经母瘤细胞的脂质过氧化水平[39]。

帕金森氏症的发生也与脑组织自由基的大量产生和氧化应激密切相关，且病情会随着大脑的老化而越来越严重。此外，帕金森氏症患者脑组织谷胱甘肽水平下降，脂质过氧化反应和铁离子含量增加，且增加铁离子可以促进Fenton反应，增加羟基自由基的形成而加剧自由基损伤[40]，退黑素能够有效地清除羟基自由基，延缓帕金森氏症的恶化。研究表明，细胞骨架的异常组成也是神经变性疾病的发病机制，退黑素能够有效地促进细胞骨架重排，因而对包括帕金森氏症在内的神经退行性疾病具有潜在的治疗价值[41，42]。

肌萎缩侧索硬化症也是一种典型的神经退行性疾病，表现为脊髓和前角大脑皮层运动神经元的逐渐退化，运动神经元的功能障碍和过早死亡导致痉挛、反射亢进、肌肉萎缩和麻痹[43]。Weishaupt等[44]研究了退黑素对肌萎缩侧索硬化症遗传小鼠和31例肌萎缩侧索硬化症病人神经损伤的改善作用，口服退黑素的小鼠能够将小鼠的疾病进展延迟25%，并能显著延长生存时间，肌萎缩侧索硬化症患者每天口服5 mg/kg退黑素2～24个月，能够显著修复神经损伤，改善睡眠质量。Zhang等[45]的研究也得到了类似的结论，退黑素通过抑制线粒体中细胞色素c的释放阻止神经元细胞死亡，显著延迟了肌萎缩侧索硬化症小鼠的发病进程。

1.4 退黑素的镇痛功效

研究表明，退黑素还具有镇痛的功效，动物试验和临床数据都验证了这一结论。退黑素对于一些慢性病引起的疼痛，如炎性肠疾病、偏头疼等，都具有潜在的缓解作用[46]。采用大鼠作为试验动物，给它们电击刺激或者热刺激，记录它们的耐受时间，结果表明腹腔注射退黑素的大鼠耐受时间明显延长，且存在量效关系[47]。在一项以40位患炎性肠疾病的病人为研究对象的试验中，发现口服3 mg退黑素2周，患者腹部和结肠的疼痛感明显减弱[48]。Stefani等[49]研究了61例健康受试者口服退黑素对压力和热痛阈值和耐受性的影响，结果表明血浆退黑素浓度与疼痛阈值和耐受程度存在显著相关性。此外，退黑素对外科手术患者也具有显著的镇痛和抗焦虑作用，以及在人类炎性疼痛模型和烧伤模型中的止痛和抗痛觉过敏作用，但外源摄入最佳剂量、给药时间和给药途径还有待进一步研究[50]。

1.5 退黑素与口腔健康

人的唾液腺及分泌的唾液中也含有退黑素。研究表明，唾液中的退黑素具有抑制口腔疾病的功效，如牙周炎、疱疹、口腔癌等，而且退黑素保护口腔组织免受损伤与其受体密切相关[51]。也有文献报道，退黑素能够显著降低牙齿修复材料中丙烯酸酯单体的细胞毒性和基因毒性，而对牙齿修复材料的粘合强度没有影响[52]。李吉国[53]研究了退黑素对牙髓炎模型大鼠的干预作用，结果表明退黑素通过下调细胞中TLR4、NF-κB信号通路的表达，降低炎性因子水平，抑制人牙髓成纤维细胞炎症过程。

1.6 退黑素的其他生理功能

基于退黑素的抗氧化活性以及清除自由基、抑制DNA损伤的生理功能，对退黑素抗肿瘤、保护心血管、保护视力、抑制糖尿病的研究也多见报端。退黑素通过清除自由基，可有效防止氧化性DNA损伤导致癌症发生，还可以抑制肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果[54-56]。退黑素还可以通过减少脂质过氧化，减缓动脉粥样硬化形成，保护心血管[57，58]。医学上认为黄斑退化可能是因自由基损伤所致，退黑素是强有力的抗氧化剂，通过清除自由基和提高锌活力，防止黄斑退化和视网膜剥离，同时通过改善睡眠也可达到护眼的作用[59]。在由Ⅱ型糖尿病导致糖尿病性视网膜病变实验模型中，发现退黑素能够抑制视网膜过氧化氢酶的活性下降，保护视网膜[60]。短期服用缓释退黑素能够改善Ⅱ型糖尿病患者的睡眠质量，而不影响糖类和脂肪的代谢，长期服用缓释退黑素对糖化血红蛋白存在有益作用，提示退黑素能够改善血糖控制[61]。endprint

2 小结与展望

退黑素是由脊椎动物松果体分泌的一种吲哚类内源性激素，自20世纪50年代被发现以来，一直是科学界关注的热点。早期研究证实了退黑素具有改善睡眠、延缓衰老等生理功能，近年来研究发现退黑素及其代谢产物能够清除体内的活性氧自由基，具有很强的抗氧化活性。基于改善睡眠和抗氧化活性，退黑素对神经退行性疾病、慢性代谢疾病、癌症等的改善和治疗效果得到了广泛验证。

尽管研究表明退黑素具有多种生理功能，但国内外仅将其作为改善睡眠的功效成分用于功能食品中。对于退黑素多种生理活性的研究还停留在体外试验、动物试验和少量样本的临床试验，限制了其在临床上的适用范围。对退黑素与疾病、膜受体之间的关系以及退黑素多通路发挥作用机制尚不清楚，还需进一步研究。此外，退黑素与其他功效成分协同发挥作用的效果和途径也值得关注。随着人们对退黑素生理功能的研究不断深入，未来将进一步提升退黑素在临床和功能食品中的应用价值。

参考文献：

[1] BRZEZINSKI A. Melatonin in humans[J].New England Journal of Medicine，1997，336（3）：186-195.

[2] 赵 瑛，刘志民，周 晖.松果体及褪黑素[M].上海：上海科学技术文献出版社，2004.5-8.

[3] MANCHESTER L C，TAN D-X，REITER R J，et al. High levels of melatonin in the seeds of edible plants[J].Life Sciences，2000， 67（25）：3023-3029.

[4] ARNAO M B，HERN NDEZ-RUIZ J. Growth conditions determine different melatonin levels in Lupinus albus L[J].Journal of Pineal Research，2013，55（2）：149-155.

[5] 趙 燕，王东华，赵曦阳.植物中褪黑素的研究进展[J].西北植物学报，2014，34（1）：196-205.

[6] 王 蒙，冯晓元，戴 莹，等.樱桃果实褪黑素及其营养功能研究进展[J].食品科学，2014，35（19）：307-311.

[7] ARNAO M B，HERN NDEZ-RUIZ J. Melatonin in plants[J].Plant Signaling & Behavior，2007，2（5）：381-382.

[8] 郑建仙.功能性食品（第二卷）[M].北京：中国轻工业出版社，1999.517-551.

[9] AULD F，MASCHAUER E L，MORRISON I，et al. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders[J].Sleep Medicine Reviews，2017，34：10-22.

[10] 梁 竹，魏 玮，陶 利.褪黑素在治疗睡眠障碍中的研究进展[J].解放军药学学报，2014，30（1）：82-85.

[11] 何荆贵，王鲁宁，张宝和，等.褪黑素对老年原发性失眠患者的干预效应[J].中国临床康复，2005，9（12）：73-75.

[12] SCHAEFER C，KUNZ D，BES F. Melatonin effects in REM sleep behavior disorder associated with obstructive sleep apnea syndrome：A case series[J].Current Alzheimer Research，2017， 14.

[13] RONDANELLI M，OPIZZI A，MONTEFERRARIO F，et al. The effect of melatonin，magnesium，and zinc on primary insomnia in long-term care facility residents in Italy： A double-blind，placebo-controlled clinical trial[J].Journal of the American Geriatrics Society，2011，59（1）：82-90.

[14] LEMOINE P，NIR T，LAUDON M，et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects[J].Journal of Sleep Research，2007，16（4）：372-380.

[15] ZHONG G，NAISMITH S L，ROGERS N L，et al. Sleep-wake disturbances in common neurodegenerative diseases：A closer look at selected aspects of the neural circuitry[J].Journal of the Neurological Sciences，2011，307（1）：9-14.

[16] PETER-DEREX L，YAMMINE P，BASTUJI H，et al. Sleep and Alzheimer's disease[J].Sleep Medicine Reviews，2015，19：29-38.endprint

[17] WIENECKE M，WERTH E，PORYAZOVA R，et al. Progressive dopamine and hypocretin deficiencies in Parkinson's disease：is there an impact on sleep and wakefulness[J].Journal of Sleep Research，2012，21（6）：710-717.

[18] ZHANG W，CHEN X-Y，SU S-W，et al. Exogenous melatonin for sleep disorders in neurodegenerative diseases：A meta-analysis of randomized clinical trials[J].Neurological Sciences，2016， 37（1）：57-65.

[19] CARDINALI D P，FURIO A M，BRUSCO L I. Clinical aspects of melatonin intervention in Alzheimer's disease progression[J].Current Neuropharmacology，2010，8（3）：218-227.

[20] VEATCH O J，PENDERGAST J S，ALLEN M J，et al. Genetic variation in melatonin pathway enzymes in children with autism spectrum disorder and comorbid sleep onset delay[J].Journal of Autism and Developmental Disorders，2015，45（1）：100-110.

[21] WON J，JIN Y，CHOI J，et al. Melatonin as a novel interventional candidate for fragile X syndrome with autism spectrum disorder in humans[J].International Journal of Molecular Sciences，2017，18（6）：1-15.

[22] AYYASH H F，PREECE P，MORTON R，et al. Melatonin for sleep disturbance in children with neurodevelopmental disorders：Prospective observational naturalistic study[J].Expert Review of Neurotherapeutics，2015，15（6）：711-717.

[23] APEL K，HIRT H. Reactive oxygen species：metabolism，oxidative stress，and signal transduction[J].Annual Review of Plant Biology，2004，55：373-399.

[24] VALKO M，LEIBFRITZ D，MONCOL J，et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease[J].International Journal of Biochemistry & Cell Biology，2007，39（1）：44-84.

[25] REITER R J，TAN D-X，MANCHESTER L C，et al. Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species：A review of the evidence[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2001，34（2）：237-256.

[26] ACUNA CASTROVIEJO D，LOPEZ L C，ESCAMES G，et al. Melatonin-mitochondria interplay in health and disease[J].Current Topics in Medicinal Chemistry，2011，11（2）：221-240.

[27] LOPEZ-BURILLO S，TAN D-X，MAYO J C，et al. Melatonin， xanthurenic acid，resveratrol，EGCG，vitamin C and α-lipoic acid differentially reduce oxidative DNA damage induced by Fenton reagents：A study of their individual and synergistic actions[J].Journal of Pineal Research，2003，34（4）：269-277.

[28] KHALDY H，ESCAMES G，LE N J，et al. Comparative effects of melatonin，l-deprenyl， Trolox and ascorbate in the suppression of hydroxyl radical formation during dopamine autoxidation in vitro[J].Journal of Pineal Research，2000，29（2）：100-107.endprint

[29] MEHRZADI S，SAFA M，KAMRAVA S K，et al. Protective mechanisms of melatonin against hydrogen-peroxide-induced toxicity in human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Canadian Journal of Physiology and Pharmacology，2016， 95（7）：773-786.

[30] ESPINO J，PARIENTE J A，RODRIGUEZ A B. Oxidative stress and immunosenescence：Herapeutic effects of melatonin[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2012（4）：1-9.

[31] TAMURA H，KAWAMOTO M，SATO S，et al. Long-term melatonin treatment delays ovarian aging[J].Journal of Pineal Research，2017，62（2）：1-14.

[32] SRINIVASAN V，PANDI-PERUMAL S R，MAESTRONI G J M，et al. Role of melatonin in neurodegenerative diseases[J].Neurotoxicity Research，2005，7（4）：293-318.

[33] KARASEK M. Melatonin，human aging，and age-related diseases[J].Experimental Gerontology，2004，39（11-12）：1723-1729.

[34] XU J，RONG S，XIE B，et al. Changes in the nitric oxide system contribute to effect of procyanidins extracted from the lotus seedpod ameliorating memory impairment in cognitively impaired aged rats[J].Rejuvenation Research，2011，14（1）：33-43.

[35] 許继取.莲房原花青素对老年认知障碍大鼠记忆功能的改善作用及其机制研究[D].武汉：华中科技大学，2010.

[36] SWERDLOW R H，BURNS J M，KHAN S M. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis： progress and perspectives[J].Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease，2014，1842（8）：1219-1231.

[37] 凌志群，王小川，张少华，等.褪黑素对异丙肾上腺素诱导的大鼠海马tau蛋白过度磷酸化和空间记忆损伤的保护作用[J].中国病理生理杂志，2004，20（1）：6-11.

[38] LIN H-W，LEE E J. Effects of melatonin in experimental stroke models in acute，sub-acute，and chronic stages[J].Neuropsychiatric Disease and Treatment，2009，5：157-162.

[39] HE H，DONG W，HUANG F. Anti-amyloidogenic and anti-apoptotic role of melatonin in Alzheimer disease[J].Current neuropharmacology，2010，8（3）：211-217.

[40] GIBSON G E，STARKOV A，BLASS J P，et al. Cause and consequence：Mitochondrial dysfunction initiates and propagates neuronal dysfunction，neuronal death and behavioral abnormalities in age-associated neurodegenerative diseases[J].Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease，2010，1802（1）：122-134.

[41] EIRA J，SILVA C S，SOUSA M M，et al. The cytoskeleton as a novel therapeutic target for old neurodegenerative disorders[J].Progress in Neurobiology，2016，141：61-82.

[42] BENITEZ-KING G，RAMIREZ-RODRIGUEZ G，ORTIZ L，et al. The neuronal cytoskeleton as a potential therapeutical target in neurodegenerative diseases and schizophrenia[J].Current Drug Targets-CNS and Neurological Disorders，2004，3（6）：515-533.endprint

[43] SPATARO R，BONO V，MARCHESE S，et al. Tracheostomy mechanical ventilation in patients with amyotrophic lateral sclerosis：Clinical features and survival analysis[J].Journal of the Neurological Sciences，2012，323（1-2）：66-70.

[44] WEISHAUPT J H，BARTELS C，P LKING E，et al. Reduced oxidative damage in ALS by high-dose enteral melatonin treatment[J].Journal of Pineal Research，2006，41（4）：313-323.

[45] ZHANG Y，COOK A，KIM J，et al. Melatonin inhibits the caspase-1/cytochrome c/caspase-3 cell death pathway，inhibits MT1 receptor loss and delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurobiology of Disease，2013，55：26-35.

[46] WILHELMSEN M，AMIRIAN I，REITER R J，et al. Analgesic effects of melatonin：a review of current evidence from experimental and clinical studies[J].Journal of Pineal Research，2011， 51（3）：270-277.

[47] EL-SHENAWY S M，ABDEL-SALAM O M E，BAIUOMY A R，et al. Studies on the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of melatonin in the rat[J].Pharmacological Research，2002，46（3）：235-243.

[48] SONG G H，LENG P H，GWEE K A，et al. Melatonin improves abdominal pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances：A randomised，double blind，placebo controlled study[J].Gut，2005，54（10）：1402-1407.

[49] STEFANI L C，MULLER S，TORRES I L S，et al. A phase II，randomized，double-blind，placebo controlled，dose-response trial of the melatonin effect on the pain threshold of healthy subjects[J].PLOS ONE，2013，8（10）：e74107.

[50] ANDERSEN L. The analgesic effects of exogenous melatonin in humans[J].Danish Medical Journal，2016，63（10）：1-15.

[51] CUTANDO A，ANEIROS-FERNANDEZ J，LOPEZ-VALVERDE A，et al. A new perspective in oral health：potential importance and actions of melatonin receptors MT1，MT2，MT3，and RZR/ROR in the oral cavity[J].Archives of Oral Biology，2011， 56（10）：944-950.

[52] BLASIAK J，KASZNICKI J，DRZEWOSKI J，et al. Perspectives on the use of melatonin to reduce cytotoxic and genotoxic effects of methacrylate-based dental materials[J].Journal of Pineal Research，2011，51（2）：157-162.

[53] 李吉國.褪黑素对牙髓炎TLR4、NF-κB调节机制的相关研究[D].西安：第四军医大学，2015.

[54] 徐 丽.褪黑素抗小鼠胃癌作用及其膜受体机制研究[D].福州：福建医科大学，2012.

[55] ORDONEZ R，CARBAJO-PESCADOR S，PRIETO-DOMINGUEZ N，et al. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 and nuclear factor kappa B contribute to melatonin prevention of motility and invasiveness in HepG2 liver cancer cells[J].Journal of Pineal Research，2014，56（1）：20-30.endprint

[56] CHANG W-P，LIN C-C. Relationships of salivary cortisol and melatonin rhythms to sleep quality，emotion，and fatigue levels in patients with newly diagnosed lung cancer[J].European Journal of Oncology Nursing，2017，29：79-84.

[57] ITANI N，SKEFFINGTON K L，BECK C，et al. Melatonin rescues cardiovascular dysfunction during hypoxic development in the chick embryo[J].Journal of Pineal Research，2016，60（1）：16-26.

[58] SUN H，GUSDON A M，QU S. Effects of melatonin on cardiovascular diseases：progress in the past year[J].Current Opinion in Lipidology，2016，27（4）：408-413.

[59] RASTMANESH R. Potential of melatonin to treat or prevent age-related macular degeneration through stimulation of telomerase activity[J].Medical Hypotheses，2011，76（1）：79-85.

[60] SALIDO E M，BORDONE M，DE LAURENTIIS A，et al. Therapeutic efficacy of melatonin in reducing retinal damage in an experimental model of early type 2 diabetes in rats[J].Journal of Pineal Research，2013，54（2）：179-189.

[61] GARFINKEL D，ZORIN M，WAINSTEIN J，et al. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin in insomnia patients with diabetes：A randomized，double-blind，crossover study[J].Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity：Targets and Therapy，2011（4）：307-313.endprint