替加环素联合小青龙汤雾化吸入治疗耐药鲍曼不动杆菌致呼吸机相关性肺炎疗效及对血清炎性因子的影响

庄雅娟，李云超，贯丽娟，王红阳

(1. 华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000；2. 开滦总医院，河北 唐山 063000)

鲍曼不动杆菌致呼吸机相关性肺炎即患者在住院期间进行机械通气48～72 h内感染鲍曼不动杆菌而引发的肺部感染，是一种院内感染疾病[1]。鲍曼不动杆菌为革兰阴性菌，其具有较强的获得性耐药和生存能力，而由于抗生素的滥用，出现了多重耐药甚至全耐药[2]，使其导致的呼吸机相关性肺炎极难治疗，病死率较高。在以往的治疗方案中，多选用碳青霉烯类抗生素治疗，但鲍曼不动杆菌对此类抗生素的耐药性逐渐增高，使临床疗效下降，且该类抗生素具有一定神经毒性作用，产生的相关问题日益增多[3-4]。对于临床中耐药鲍曼不动杆菌所致的呼吸机相关性肺炎，尚无统一、有效、安全的治疗方案。替加环素是一种对绝大多数革兰阴性菌极为敏感的四环素类抗生素，其具有广谱抗微生物活性。中医学认为，耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关性肺炎多为风寒外束、内积痰饮证，治宜解表散寒、温化寒饮。本研究观察了替加环素联合小青龙汤雾化吸入治疗耐药鲍曼不动杆菌致呼吸机相关性肺炎的临床疗效及对血清炎性因子的影响，旨在为该病的治疗提供更有效的方案。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年4月—2017年2月华北理工大学附属医院收治的89例耐药鲍曼不动杆菌致呼吸机相关性肺炎患者，均符合《医院感染诊断标准》[5]中相关标准和《中医病证诊断疗效标准》[6]中外寒内饮证的诊断标准；患者病情稳定；机械通气48 h后至拔管后48 h内出现肺炎；体温≥38 ℃或体温<36.0 ℃；外周血白细胞(WBC)计数>10×109L-1或<4×109L-1；胸部平片检查发现新的或进展性浸润病灶；气道有脓性分泌物；泛耐药鲍曼不动杆菌生长，且对除碳青霉烯类之外的单环内酰胺类、头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基苷类等药物耐药；患者对治疗药物不过敏。排除机械通气<48 h者，患有免疫缺陷性疾病者，肺结核、肺水肿、肺肿瘤、肺栓塞与咯血量>150 mL/24 h者，伴肝、肾功能损害及其他系统严重感染或原发疾病者。将89例患者随机分为2组：观察组45例，男27例，女18例；年龄43～67(55.89±11.84)岁。对照组44例，男26例，女18例；年龄45～66(55.73±10.30)岁。2组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予替加环素注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20133044)首次100 mg，随后每次50 mg加入250 mL生理盐水中静脉滴注，每天2次；观察组在对照组基础上给予小青龙汤雾化吸入治疗，药物组成：麻黄5 g、桂枝8 g、姜半夏8 g，细辛3 g、醋五味子6 g、干姜8 g、白芍10 g、生甘草3 g，煎取300 mL药液，去渣过滤，取150 mL药液于雾化吸器进行雾化吸入治疗，每次30 min，每天2次。2组均以7 d为1个疗程，连续治疗2个疗程后评定疗效。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定有关评定标准。显效：发热、气道脓性分泌物、肺部浸润病灶均显著改善或完全消失；有效：发热、气道脓性分泌物、肺部浸润病灶均有所改善；无效：发热、气道脓性分泌物、肺部浸润病灶均无明显改善或恶化，最后改用其他药物治疗或死亡。显效率+有效率为总有效率。

1.3.2住院时间与主要症状恢复正常时间 统计2组患者住院时间及发热、气道脓性分泌物、肺部浸润病灶消失时间(随访统计)。

1.3.3血清炎性标志物指标水平 分别于治疗前后清晨空腹状态下抽取静脉血6 mL，应用深圳市库贝尔生物科技股份有限公司生产的全自动生化检测仪测定血清C反应蛋白(CRP)水平，应用济南格利特科技有限公司生产的GRT-6008型血液分析仪测定WBC及中性粒细胞水平(N)。

1.3.4不良反应 统计2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗2个疗程后，观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组住院时间及主要症状恢复正常时间比较观察组住院时间及发热、气道脓性分泌物以及肺部浸润病灶消失时间均明显短于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后血清炎性标志物水平比较 治疗前2组各项血清炎性标志物水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程后，2组各指标水平均明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照

表2 2组住院时间及主要症状消失时间比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

组(P<0.05)。见表3。

2.42组不良反应发生情况 2组在治疗期间均未出现严重不良反应情况。

3 讨 论

由于器械通气和呼吸机在呼吸暂停与呼吸衰竭中的广泛应用，呼吸机相关性肺炎临床发病率逐渐增加，而此种情况发生时常导致患者抢救困难系数增加，死亡率增高[8]。据相关调查发现，呼吸机相关性肺炎的频发、抢救困难、死亡率增高与鲍曼不动杆菌关系密切，且随着呼吸机时间使用延长，感染鲍曼不动杆菌的概率也越大[9]。鲍曼不动杆菌为条件致病菌，当行机械通气或长期使用呼吸机时，呼吸道黏膜完整性遭到破坏，呼吸道因气管套管等异物刺激产生大量分泌物，极有利于本菌的繁殖[10]。碳青霉烯类抗生素因具有抗菌活性强、抗菌谱广的特点，长期以来一直作为鲍曼不动杆菌感染的一线用药，但鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率逐年增高，甚至出现了鲍曼不动杆菌泛耐药和多重耐药的现象。目前，在临床中寻找耐药鲍曼不动杆菌导致呼吸机相关性肺炎更安全、合理、耐药率低的最佳治疗方案，是现在研究的热点方向。近年研究发现，替加环素治疗耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关性肺炎疗效较好，成为耐碳青霉烯类抗生素患者的新选择[11]。另外随着中医理论的发掘与中药药理研究的开展，中药的广谱抗菌、低耐药率的特点越来越受到临床工作者的重视，因而探讨有效、安全的中西医结合诊疗方案具有重要意义。

表3 2组治疗前后血炎性标志物水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

在中国传统医学的历代古籍文献中从未有过呼吸机相关性肺炎的记载，但根据本病症状可归于“肺痈”“肺萎”“喘”等范畴。《难经·四十九难》言：“形寒饮冷则伤肺。”故中医学认为本病为内外合邪致病。其机制是由于患者本人脾胃素虚，痰饮停留于胃脘部，日久脾胃土虚化肺金之力不足，造成肺气不充，进而肺气卫外之力下降，不能抵御邪气侵入，此时若感受外来邪气，内外合邪，导致疾病的发生。针对本病外寒内饮的病机，若只化内饮，则表邪不除；若只散表邪，则内饮不除。因此，需要化饮与解表配合，行表里双解之功[12]。本研究选用小青龙汤治疗本病，小青龙汤方中麻黄解表散寒、宣肺平喘，桂枝解肌散寒、平冲降逆，两者相须而为君药；细辛散寒通窍，干姜温肺化饮，两者助君药解表祛邪而为臣；白芍养血和营，五味子敛肺止咳，两药佐使发散药物不致太过，加半夏燥湿化痰共为佐药；甘草调和诸药，有益气补土之功，为使。全方配伍合理、严谨，起散寒化饮之功。使用雾化吸入的方法，使药物直达病所，疗效明确、起效迅速。药理学研究表明麻黄含有生物碱、有机氨基酸等重要成分，具有平喘、抗菌、抗过敏和免疫抑制作用[13]。桂枝含有香豆素、有机酸等成分，可抑制细菌生长，具有抗炎、抗病毒等作用[14]。白芍含有白芍总苷等成分，具有抗炎、保护内皮细胞功能作用[15]。干姜含有挥发油与姜辣素等成分，具有抗炎杀菌、抗氧化等多种药理作用[16]。

本研究结果显示，治疗2个疗程后，观察组治疗效果明显优于对照组，住院时间与主要症状体征消失时间明显短于对照组，血WBC、N、CRP水平均明显低于对照组，且治疗期间2组均未发生不良反应。提示替加环素联合小青龙汤雾化吸入治疗耐药鲍曼不动杆菌致呼吸机相关性肺炎疗效显著，可快速改善症状体征，明显降低血清炎性因子水平，缩短住院时间，值得临床推广应用。

[1] 郭晶,张民伟,陈菁,等. 替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的疗效观察[J]. 实用药物与临床,2014,17(9):1131-1135

[2] 张辉,张小江,徐英春,等. 2011年中国CHINET不动杆菌属细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):342-348

[3] 周娇娇,朱惠莉. 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制[J]. 中国感染与化疗杂志,2014,14(5):446-450

[4] 马莉莉,张健. 碳青霉烯类抗生素的神经毒性[J]. 药物不良反应杂志,2010,12(3):178-182

[5] 中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行)[J]. 中华医学杂志，2001，81(5):314-320

[6] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京.南京大学出版社,1999:33

[7] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则(试行)[S]. 北京:中国医药科技出版社，2002:453-456

[8] 张亚莉,耿穗娜,汪能平,等. 呼吸机相关性肺炎临床与病原菌特点分析[J]. 中华医院感染学杂志,2016,16(4):164-167

[9] 杜文杰,宋克义,符会涛,等. 呼吸机相关性肺炎鲍氏不动杆菌感染流行病学监测与分析[J]. 中华医院感染学杂志,2015,25(1):31-33

[10] 李红梅. 呼吸机相关性肺炎危险因素临床分析[J]. 临床肺科杂志，2012,17(9):1584-1586

[11] 钟雪,陈东科,许宏涛,等. 替加环素研究新进展[J]. 中国抗生素杂志,2015,40(11):870-875

[12] 郭洁,武蕾,梁亚飞,等. 小青龙汤加味联合西医治疗支气管哮喘寒哮证疗效及对肺功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志，2017,26(10)：1037-1040

[13] 张梦婷,张嘉丽,任阳阳,等. 麻黄的研究进展[J]. 世界中医药，2016,11(9):1917-1921

[14] 许源,宿树兰,王团结,等. 桂枝的化学成分与药理活性研究进展[J]. 中药材,2013,36(4):674-678

[15] 李文艳,黄山君,王瑞. 中药白芍的药理作用和质量控制研究进展[J]. 药学服务与研究,2012,12(2):118-122

[16] 孙凤娇,李振麟,钱士辉,等. 干姜化学成分和药理作用研究进展[J]. 中国野生植物资源,2015,34(3):34-37