以亚急性甲状腺炎为首发表现的肢端肥大症1例随访并文献复习

李佳

[摘要] 通过对1例以亚急性甲状腺炎（以下简称“亚甲炎”）首诊患者的肢端肥大症诊疗过程的回顾，更全面地了解肢端肥大症在全身各组织尤其是甲状腺组织中的特殊表现。这1例患者表现为缓慢的面容、骨骼改变，期间先后至多学科就诊均未能得到病因诊断，最终因亚甲炎在内分泌科首诊时根据其病史结合查体、激素检查及影像学，诊断垂体生长激素瘤导致肢端肥大症。术后患者面容、骨骼改变逐渐改善。肢端肥大症因其起病隐匿，异质性强，极易误诊，对于亚甲炎首诊的肢端肥大症临床上罕见，但通过复习文献，了解到生长激素在神经内分泌与免疫系统中的重要作用，为诊治肢端肥大症打开新的思路。

[关键词] 肢端肥大症;亚急性甲状腺炎;垂体瘤;生长激素;首发症状

[中图分类号] R584.11          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2018）12（c）-0144-05

[Abstract] The clinical data of one patient of acromegaly with first clinical manifestation as subacute thyroiditis was fully analyzed， and related literatures were reviewed. The patient ignored progressive somatic enlargement and jaw overgrowth weakness for years， and visited different department before endocrinology， until subacute thyroiditis happened， through reviewing the whole story of the patient， and hormone and MRI examination， acromegaly caused by pituitary tumor releasing excess growth hormone was diagnosed. After operation， the appearance and bone were both recovered. Acromegaly is a rare chronic disease which combined with different complications in several systems，and subacute thyroiditis as the first manifestation is rare. After reviewing the literature， growth hormone may play a role in the crosstalk between immune system and neuroendocrine system， which may give new way of knowing acromegaly.

[Key words] Acromegaly; Subacute thyroiditis; Pituitary; Growth factor; First clinical manifestation

肢端肥大症是因垂体或垂体外组织分泌过多生长激素（growth hormone，GH）导致的一系列病理生理变化[1-2]，在我国其发病到诊断通常需要十年左右时间[3]，临床上容易漏诊的原因主要因为其临床异质性，通常以各种各样的并发症为首发症状，包括高血压、心功能不全、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、骨关节病、皮肤病、不孕不育等，至各个相关科室诊治，而未能得到病因诊治;而没有得到正确及时诊治的肢端肥大症患者较正常人群寿命缩短15～20年[4]。根据其病理类型分为致密颗粒型生长激素瘤和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤，前者更常见，多发生于中老年人，起病隐匿缓慢，因身体改变缓慢未予重视，直至发生严重并发症才被发现，因此提高对肢端肥大症早期诊断和治疗刻不容缓。而临床上关于肢端肥大症与甲状腺疾病的关系，多集中在甲状腺肿大或结节，认为生长激素和胰岛素样生长因子（insulin growth factor-1，IGF-1）过量引起甲状腺过度生长是肢端肥大症内脏肥大的表现之一[5-6]。而作为以病毒感染为诱因，以自身免疫为基础的亚急性甲状腺炎（以下简称“亚甲炎”）为首发的肢端肥大症，国内外尚未见报道。我们在临床遇到1例先后因骨折、痤疮、卵巢多囊样改变、甲状腺结节就诊于多科室，后因亚甲炎至内分泌科，明确垂体微腺瘤引起生长激素分泌增多导致肢端肥大症，手术切除垂体瘤后随访的病例，在此分享，为大家对肢端肥大症的诊治拓展思路。

1 病例资料

患者女，36岁，因“进行性面容改变、四肢粗大8年，颈前疼痛2周”于2015年9月17日收入广州军区广州总医院（以下简称“我院”）。患者于2007年生产后开始无明显诱因出现面容改变，额骨增生、肥大，前额斜度增长，眉弓外突，颧骨及下颌骨增大突出，唇舌增厚，鼻翼增宽，伴手脚变大，手指关节明显增大、增粗，脚掌变宽，鞋码由37码增至39码，无头晕、嗜睡、盗汗、体力下降，无头痛，无恶心呕吐，无怕冷，无口干、多饮、多尿，无视物模糊，视野、视力正常，食欲佳，大便正常，体重无明显改变。2010年3月不慎扭伤右足外踝关节，当时平片提示未见骨折;2011年1月起无诱因开始出现月经紊乱、颜面部多发痤疮伴下肢水肿，无溢乳，超声提示左侧卵巢多囊样改变，尿常规未见异常，予黄体酮等治疗，月经及面部痤疮改善不明显，2013年5月复查附件超声示子宫肌瘤、双侧卵巢多囊样变;间断门诊激素治疗至2015年2月复查子宫附件超声未见异常;2013年10月发现双侧乳腺增生;2015年4月患者不慎跌倒后右肘关节受力着地，X线片提示右尺骨鹰嘴撕脱骨折，予切开复位固定等治疗;2015年6月因颈部肿物，但无疼痛、发热、怕热、多汗等不适至我院就诊考虑“甲状腺良性结节”未予治疗;2015年9月初开始出现颈前疼痛，左侧明显，可放射至耳后，无畏寒、发热，初未予重视，后渐出现怕热、多汗，心悸、手抖，2015年9月8日至我院门诊查甲状腺功能示：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）10.89 pmol/L↑↑、促甲状腺素（TSH）0.009 mU/L↓↓、游离甲状腺素（FT4）27.80 pmol/L↑↑;甲状腺彩超示双侧甲状腺体积增大，甲状腺内片状低回声（考虑：亚甲炎可能）;血沉45 mm/h，甲状腺静态显像提示甲状腺摄碘率降低;“亚甲炎、甲状腺毒症、症状性甲状腺功能亢进”诊断明确;查体时发现患者皮肤粗糙、毛孔粗大，眉弓、下颌骨前突，手指粗大;结合既往多发骨折、多囊卵巢病史及面部、四肢骨骼改变特点，考虑“肢端肥大症垂体生长激素瘤”，立即完善生长激素14.535 μg/L（0.014～5.219 μg/L）、IGF-1 413.97 ng/mL（115～358 ng/mL）;垂体磁共振检查报“垂体左底部微腺瘤”，诊断“亚甲炎、症状性甲状腺机能亢进症、垂体生长激素瘤？肢端肥大症”收入我院内分泌科。患者自起病以来，精神一般，食欲尚可，睡眠可，大小便正常，身高、体重近年来无明显变化。入院后查体：体温36.3℃，脉搏76次/min，呼吸20次/min，血压109/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高168 cm，体重65 kg，体重指数23.03 kg/m2。神清，精神可，全身皮肤无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颜面部皮肤稍粗糙，毛孔粗大，眉弓、下颌骨前突，粗测视野无缺损，鼻翼肥大，唇厚舌大;双侧甲状腺增大，可触及结节，压痛明显;双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音;心率76次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及心脏杂音;腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及;双手掌厚大，手指增粗，手腕增粗，双足增宽，掌足底肥厚，后跟及踝部增粗，双下肢无明显水肿。考虑亚甲炎引起症状性甲状腺功能亢进，未予抗甲状腺功能亢进药物治疗，予“强的松20 mg/d、布洛芬缓释胶囊0.3 g/d”。患者服药后颈前疼痛较前减轻，逐渐减少激素用量，维持布洛芬治疗。完善垂体各激素轴评估，促肾上腺皮质激素2.860 pmol/L、皮质醇（8：00）249.80 nmol/L;性激素六项：睾酮1.05 nmol/L、孕酮4.91 nmol/L、垂体泌乳素24.33 μg/L、促黄体激素9.28 U/L、雌二醇127.0 pmol/L、促卵泡激素4.88 U/L均未见异常;空腹胰岛素15.01 mU/L（2.6～24.9 mU/L）;肝、肾功、血脂、电解质、甲状旁腺素等未见异常：谷丙转氨酶7 U/L、三酰甘油0.95 mmol/L、总胆固醇3.54 mmol/L、肌酐49 μmol/L、尿酸321 μmol/L、尿素氮1.8 mmol/L、糖5.4 mmol/L、钙2.21 mmol/L。重新阅读垂体磁共振：垂体左底部微腺瘤，大小约1.1 cm×0.7 cm，T1WI稍低信号影，边界清楚，动态增强早期可见强化，增强扫描与强化明显的正常垂体相比较呈相对低信号，垂体柄受压缩短略向右侧偏移，鞍底未见下陷，视交叉未见受压上抬。左侧海绵窦略受压。见图1。心脏彩超：心内结构未见异常。2015年9月21日拟“鞍区占位，肢端肥大症，亚甲炎”转入神经外科，2015年9月23日行神经内镜下经鼻蝶垂体瘤切除术;术程顺利。术后第2天复查生长激素0.408 μg/L;促甲状腺素0.007 mU/L、游离甲状腺素30.67 pmol/L;病理回报垂体腺瘤;复查磁共振鞍区占位已切除;电解质未见异常;无明显视力变化及尿崩症。2015年9月29日出院，院外继续强的松联合抑酸护胃治疗;2015年10月8日复查时仍诉颈部疼痛，较前缓解明显，复查生长激素 0.104 μg/L，垂体肾上腺、性腺轴未见异常，FT3、FT4低于正常下限，TSH未见异常，考虑亚甲炎后一过性甲状腺功能低下，维持小剂量强的松抗炎治疗。2015年11月20日复诊自诉鞋码较前缩小，查体见皮肤较前细腻，毛孔缩小，面部轮廓较前柔和，眉弓、下颌骨突出改善，完善葡萄糖抑制生长激素試验结果如下：基础生长激素4.315 μg/L，IGF-1 121.06 ng/mL，血糖4.4 mmol/L;30 min生长激素0.546 μg/L，IGF-1 127.96 ng/mL，血糖5.9 mmol/L;60 min生长激素 0.182 μg/L，IGF-1 123.61 ng/mL，血糖6.1 mmol/L;120 min生长激素0.104 μg/L，IGF-1 129.54 ng/mL，血糖4.4 mmol/L。尽管基础生长激素有波动，但IGF-1在正常范围;抑制后生长激素谷值可明显下降至1 μg/L;且患者症状逐渐改善，遂继续观察病情转归;甲状腺疼痛基本缓解，复查血糖、肝功、骨密度等均在正常范围，维生素D略低于正常;血沉降至正常;甲状腺功能示FT3正常，FT4略低于正常，TSH 4.81 mU/L（0.27～4.2 mU/L）;维持小剂量激素联合骨化三醇治疗。2015年12月22日复查患者面容继续变化，下颌骨反张、眉弓突出改善，手脚变窄，颈部疼痛完全缓解，生长激素3.133 μg/L，IGF-1 148.24 ng/mL，甲状腺功能、皮质激素、性激素六项、血糖、血沉均在正常范围;复查磁共振垂体较前塌陷，未见肿瘤复发;停止亚甲炎的激素治疗，继续予骨化三醇。2016年2月2日复查下颌骨、眉弓回缩明显，鞋码减至38码，复查生长激素降至1.226 μg/L，IGF-1 150.09 ng/mL;皮质激素、甲状腺功能、性激素、电解质、血糖等均未见异常;2017年7月12日复查葡萄糖抑制生长激素试验结果回报，生长激素随机值低于2.5 μg/L，抑制后低于1 μg/L，按照国内外指南的标准已达到生物学治愈[3，7-8]，复查垂体各激素轴、血糖、骨密度等均未见异常，复查甲状腺超声提示双侧甲状腺大小对称，未见结节、异常密度影。

2 讨论

因生长激素增多可累及各系统，肢端肥大症的合并症及首发症状多种多样，临床上多集中在其对心血管、皮肤、骨关节、糖代谢、呼吸系统等方面影响，而其对甲状腺的影响，认为主要表现在甲状腺结节、甲状腺增大，伴或不伴甲状腺功能异常。在2011年美国内分泌医师协会肢端肥大症诊疗指南中指出，73%肢端肥大症患者超声下可见甲状腺肿大，而4%～14%肢端肥大症患者合并甲状腺功能亢进，与垂体瘤不适当分泌TSH有关[7，9];但并未见关于肢端肥大症合并或以亚甲炎为首发症状的数据。而来自意大利的一项关于肢端肥大症的多中心研究报道中[10]，肢端肥大症80%～90%合并有甲状腺肿大，合并甲状腺功能异常相对少见;在258例肢端肥大症的多中心研究报道中有202例（78%）患者出现甲状腺病变，对照组150例非功能性垂体瘤或PRL瘤患者中，仅27%有甲状腺病变;而在肢端肥大症组中以非毒性甲状腺肿为主（149例，占57.7%，其中结节性甲状腺肿占40%，弥漫性甲状腺肿占16.7%），毒性甲状腺肿38例，占14.7%（结节性37例，弥漫性1例），此外合并TSH瘤2例，甲状腺癌3例，桥本甲状腺炎12例，尽管合并甲状腺疾病多种多样，但依然未见合并或以亚甲炎为首发表现的报道。

当以“肢端肥大症、垂体瘤、亚甲炎”为关键词，在CNKI数据检索发现我国尚无一例报道。而亚甲炎被认为是与病毒感染相关的一种自身免疫性甲状腺疾病。当以“自身免疫性甲状腺疾病（thyroid autoimmune disorders）、肢端肥大症（acromegaly）”为关键词在PubMed上检索时，我们发现相关的研究不多[11-12]，关于自身免疫性甲状腺疾病与肢端肥大症的几项重要研究都集中在甲状腺相关抗体上[13-14]，并未见到合并亚甲炎的报道;而且关于肢端肥大症与自身免疫性甲状腺疾病的相关性尚存在争议，包括来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NANHESⅢ）的数据[15]，意大利Gasperi等的多中心报道[10]，日本学者Ishibashi等[16]的研究中，发现肢端肥大症中甲状腺相关抗体阳性人群占6.3%～23%;尤其2015年Manavela等[17]回顾了阿根廷一家中心共116例确诊的肢端肥大症患者，发现其中25%肢端肥大症患者合并甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高（正常对照组为10%），而进一步对结节与IGF-1进行相关分析，并未见统计学意义，因此文章最后的结论是与传统的肢端肥大症引起的甲状腺增大、结节等甲状腺疾病机制不同，自身免疫性甲状腺疾病似乎是其通过另一种机制影响甲状腺的结果。而关于肢端肥大症与免疫系统关系，也有学者不断提出新观点，认为生长激素是T淋巴细胞成熟的免疫调节器，其通过对胸腺内皮细胞增殖、分化及细胞因子产生等诸方面影响胸腺T细胞成熟[18-19];在体内试验也观察到大量的生长激素可以刺激小鼠的淋巴细胞迁移导致自身免疫性甲狀腺炎[20];在这场免疫与神经内分泌的对话中，看到生长激素可以激活免疫系统，但依然需要更多的证据来证明这种作用。

本例患者以亚甲炎、甲状腺毒症、甲状腺功能亢进为首发表现;详细回顾病史，患者面容逐渐改变近8年，近5年间反复因外伤后骨折、月经紊乱、痤疮、卵巢多囊样变先后就诊于骨科、妇产科、皮肤科等多科室，后因亚甲炎就诊我科，首诊时即因患者典型面容伴手足改变考虑肢端肥大症、垂体瘤，完善生长激素、IGF-1、垂体磁共振等检查基本明确诊断。手术切除肿瘤后2～3个月，门诊多次复查生长激素在3～4 μg/L之间波动，但IGF-1在正常范围;且葡萄糖抑制后生长激素可明显下降至1 μg/L以下;3个月后复查生长激素逐渐降至1.2 μg/L左右;考虑静态生长激素有波动，随访及监测疾病转归应以IGF-1、葡萄糖抑制后生长激素为主。

而亚甲炎为首发症状的肢端肥大症无论在临床上，还是复习国内外文献都属罕见，免疫系统如何与神经内分泌系统对话的文献报道不多，亚甲炎究竟是肢端肥大症、过多生长激素通过免疫系统在甲状腺的特殊表现，还是两者仅仅是巧合发生在同一例患者身上，还有待于今后在临床通过更多的病例，更仔细了解患者全身情况及病史，认识更多肢端肥大症在全身各系统、各组织的不同表现。

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（收稿日期：2018-06-05  本文編辑：苏   畅）