化痰祛瘀法联合艾拉莫德治疗白塞综合征的临床效果

王勇 胡翠平 常军英 牛燕运 代璞 谷占卿

[摘要] 目的 探讨化痰祛瘀法联合艾拉莫德对白塞综合征患者炎症指标变化、临床疗效以及安全性的观察。 方法 将2015年12月～2017年2月在邯郸市中医院治疗的50例白塞综合征患者，按照随机数字表法分为中西药组25例和西药组25例，中西药组用化痰祛瘀方加减联合艾拉莫德片，西药组用艾拉莫德片，比较两组患者治疗2个月后的临床疗效、C反应蛋白水平、免疫球蛋白A水平和药物不良反应。 结果 治疗后两组血清C反应蛋白、免疫球蛋白A水平均较治疗前下降（P < 0.01），中西药组患者C反应蛋白、免疫球蛋白A水平均明显低于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05）;中西药组临床疗效高于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05）;不良反应发生率中西药组低于西药组（P < 0.05）。 结论 化痰祛瘀法联合艾拉莫德能降低白塞综合征患者的C反应蛋白、免疫球蛋白A水平，提高临床疗效。

[关键词] 白塞综合征;中医药;化痰祛瘀方;疗效;艾拉莫德

[中图分类号] R593;R751          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2018）12（c）-0095-04

[Abstract] Objective To explore the effect of therapeutic regimen of reduce phlegm and eliminate stasis combined with Iguratimod in treating Beh？觭et syndrome patients on the changes of inflammatory indices， clinical efficacy and safety. Methods From December 2015 to February 2017， 50 patients with Beh？觭et syndrome in Handan Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected. They were divided into Chinese and Western medicine group 25 cases and Western medicine group 25 cases. Chinese and Western medicine group was given reduce phlegm and eliminate stasis decoction and Iguratimod Tablets， Western medicine group was given Iguratimod Tablets. Clinical efficacy， C reactive protein level， immunoglobulin A level， adverse reactions of medicine in the two groups were compared after 2 months′ treatment. Results After treatment， C reactive protein and immunoglobin A levels decreased than those before treatment （P < 0.01）， the levels of C reactive protein and immunoglobulin A in the Chinese and Western medicine group were significantly lower than those in the western medicine group （P < 0.05）. The clinical efficacy of the Chinese and Western medicine group was higher than the Western medicine group （P < 0.05）; and adverse reactions rate in the Chinese and Western medicine group was lower than Western medicine group （P < 0.05）. Conclusion Therapeutic regimen of reduce phlegm and eliminate stasis combined with Iguratimod can reduce Beh？觭et syndrome patients′ C reactive protein and immunoglobulin A levels， improve clinical efficacy.

[Key words] Beh？觭et syndrome; Traditional Chinese medicine; Therapeutic regimen of reduce phlegm and eliminate stasis; Efficacy; Iguratimod

白塞综合征（Beh？觭et syndrom，BS）又名贝赫切特综合征，是一种慢性、复杂并累及多系统损害的疾病，临床上以反复发作口腔、生殖器溃疡，虹膜睫状体炎，皮肤损害或风湿病表现[1];亦可累及皮肤、关节、神经系統、消化系统、呼吸系统等[2]。根据其临床表现，本病属于中医“狐惑病”的范畴，发病多为痰湿内蕴、熏蒸诸脏、发于外表，病邪多为痰湿、热（火）、毒、瘀互结，病位主要在肝胆、脾胃、心、肾。初起一般多为湿、热、火、毒熏蒸于内，以邪实为主，中晚期多为本虚标实或正虚邪恋，既有脾、肝、肾亏虚的一面，又有痰湿、瘀血等邪实的一面，临床治疗多采用清热解毒、化痰除湿、健脾益气、滋养肝肾、活血化瘀之法。近年来中西医结合治疗本病，疗效优于单纯中医或西医治疗，现将本研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年12月～2017年2月邯郸市中医院住院和门诊治疗的BS患者50例;其中，男32例，女18例，年龄15～57岁。入选患者按随机数字表法分为两组，中西药组25例和西药组25例。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 診断标准

1.2.1 西医诊断标准  参考1989年国际BS研究小组制订的国际诊断（分类）标准[3]：反复口腔溃疡，由医生观察到或患者诉阿弗他溃疡，1年内反复发作≥3次。加以下中任意2项：①反复外阴溃疡：由医生观察到或患者诉外阴有阿弗他溃疡或瘢痕;②眼病变：前和/或后色素膜炎，裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎;③皮肤病变：由医生观察到或患者诉结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱，或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节;④针刺试验阳性：试验后24～48 h由医生判断结果。有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为BS。

参考2013年国际BS研究组发布的最新的BS国际分类标准[4]：眼部损害记2分，生殖器溃疡记2分，口腔溃疡记2分，皮肤损害记1分，神经系统表现记1分，血管表现记1分;针刺试验是非必须的，但针刺试验阳性，则加1分。其总分≥4分提示诊断BS。两个西医标准协同参考应用。

1.2.2 中医诊断标准  参考2009年中国中医药出版社《中医内科学》[5]痰瘀痹阻证：急性发作期，口舌生疮，灼热疼痛，肌肉关节刺痛，固定不移，下肢红斑结节，症见高热、心烦汗出，或胸闷痰多、妇女带下黄稠，舌质紫暗或有瘀斑，苔白腻，脉弦涩;或口、眼、外阴部溃疡时轻时重，反复发作，低热缠绵，关节肌肤紫暗、肿胀，按之较硬，头昏目眩，肢体顽麻或重着。

所有患者近2周未服用过免疫抑制剂。所有患者自愿参加试验并签署知情同意书。

1.3 纳入标准

①西医诊断符合1989年国际BS研究小组制订的国际诊断（分类）标准[3]或2013年国际BS研究组制订的国际分类标准[4];②中医诊断符合2009年版《中医内科学》中痰瘀痹阻型狐惑病[5];③年龄18～65岁。

1.4 排除标准

①继发性或伴有严重心、脑、肾、肝以及内分泌等系统疾病者;②未坚持全疗程服药者，无法判定疗效或资料不全等影响疗效判定者;③不签署知情同意书和无法随访的患者。

1.5 治疗方法

两组均予基础治疗（给予患者与BS无直接相关疾病的基础药物治疗）。中西药组在基础治疗上加用化痰祛瘀方加减联合艾拉莫德片（先声药业有限公司，25 mg/片，批号：20140123、20160907），组方：姜半夏15 g、当归9 g、生地黄9 g、茯苓9 g、炒桃仁12 g、赤芍9 g、川芎6 g、陈皮15 g、甘草30 g、鸭跖草12 g、小金片10 g、山豆根15 g、天名精15 g、金果榄10 g、藏青果9 g、三棱10 g、莪术10 g;前阴溃疡者加地肤子，肛门蚀烂加炒槐角，眼部损害加密蒙花、草决明，口腔溃疡外用冰硼散，肝经湿热加龙胆草、黄柏、赤小豆。水煎服，1剂/d，200 mL/次，2次/d。联合艾拉莫德片，每次25 mg，2次/d，病情稳定后减量，每次25 mg，1次/d。西药组在基础治疗上加用艾拉莫德片，25 mg/次，2次/d，病情稳定后减量，25 mg/次，1次/d。两组均治疗2个月。治疗开始及治疗2个月后空腹采静脉血，检测血常规、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、血沉、肝肾功等。

1.6 观察指标

观察两组患者治疗前后血清CRP、IgA的变化。所有患者在清晨安静状态下分别采集空腹肘静脉血5 mL，以EDTA抗凝，3000 r/min，离心半径3 cm，离心20 min后提取血清置于-20℃冰箱保存备用。采用散射比浊法CRP测定试剂盒与免疫球蛋白IgA测定试剂盒（深圳市国赛生物技术有限公司）测定血清中CRP和IgA的浓度，实验操作严格按照试剂盒说明书和仪器使用说明书进行。

参考吴之伍《中医病证诊断疗效标准》制订的疗效标准[6]：①临床治愈：经2个月治疗临床症状全部消失;②显效：口、眼、外阴部溃疡及皮肤结节等主症大部消失，针刺反应阴性，病情稳定;③好转：主症明显减轻，连续服药可保持病情稳定;④未愈：病情无改善，或加重。临床总有效率=（临床治愈+显效+好转）/总例数×100%。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 17.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

中西药组临床疗效明显优于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组CRP、IgA水平比较

治疗前两组血清中CRP、IgA水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组血清中CRP、IgA水平均降低（P < 0.01），中西药组中CRP、IgA水平低于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组用药后不良反应比较

中西药组不良反应发生情况为白细胞减少1例，恶心2例，胃胀1例，总不良反应发生率为16%。西药组不良反应发生情况为食欲不振1例，恶心1例，白细胞减少2例，氨基转移酶升高1例，总不良反应发生率20%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗前后血、尿常规和肝肾功均未见明显异常。

3 讨论

BS在全世界各地区均有分布，但其相对高发病地区与古代丝绸之路相吻合，因此又有丝绸之路病的称谓。多年的研究至今其病因、发病机制仍未完全清楚，不过有临床研究表明[7]，自身免疫、环境及遗传因素为BS发病的主要相关因素。亦有研究证实BS的基本病理表现为血管炎[8-9]。BS的血管周围可见淋巴细胞和浆细胞浸润，内皮水肿、弹力纤维变性和纤维素样坏死，血管壁可有免疫球蛋白IgM、IgA和补体C3等免疫复合物沉积。因其特殊的病理和发病因素较多导致BS的临床表现多样，临床表现多样的BS其累及多个系统，多系统的损伤应用多药物治疗，但临床中激素与免疫抑制剂联合治疗可改善患者重要脏器病变已得共识，然而停药后易复发，定期监测风湿四项以及眼底、神经、心血管、肠道等重要脏器等检查又给患者带来较大的经济负担[10]。目前公认免疫抑制剂是治疗BS有效的药物，但免疫抑制剂的不良反应较大，如：环磷酰胺致出血性膀胱炎等不良反应，硫唑嘌呤导致血常规与肝功能异常等，环孢素又对患者关节炎及皮肤黏膜病变无效，甲氨蝶呤导致骨髓抑制、肝损害等，秋水仙碱引发肝肾损害、粒细胞减少等，而沙利度胺为育龄期女性禁忌使用，使用时要注意其易导致外周神经病变等。BS控制不佳将致严重并发症，如BS患者出现大中动脉受累，其肺动脉发生病变，预后差，尤其是肺动脉瘤体破裂，死亡率极高[11-12]。另外BS患者易合并有消化道大出血、消化道穿孔等危及生命安全的并发症[13]。本研究组从免疫机制异常在BS的发病中起主要作用方面出发，其细胞因子、粒细胞、热休克蛋白和巨噬细胞活性的改变以及自身免疫因素均参与其中，细胞因子如白介素（IL）-1和肿瘤坏死因子α（TNF-α）似乎参与了发病，其水平增高标志着疾病活动。作为急性期反应产物，血浆TNF-α水平可随CRP和红细胞沉降率（ESR）而升降。有研究显示BS患者体内辅助T细胞相关的细胞因子升高，因此认为其与BS发病密切相关[14]。现代研究提示艾拉莫德有抑制T细胞表达的作用[15-16]。故本研究选用抑制炎性细胞因子的艾拉莫德作为治疗药物，但是在临床应用中艾拉莫德亦有消化道不适、转氨酶升高等不良反应，这为BS的治疗带来希望的同时也存在遗憾。

中医治疗BS越来越受到医学界的关注，祖国医学没有该病记载，但根据其特点和临床表现将其归属于“狐惑病”范畴。狐惑病最早记载于《金匮要略》的《百合狐惑阴阳毒病脉证治》篇中：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤乍黑乍白。”其《诸病源候论·伤寒狐惑候》曰：“初得状如伤寒，或因伤寒而变生斯病……此皆由湿热毒气所致也。”再《医宗金鉴·订证金匮要略注》阐述其病因：“每因伤寒病后，余毒与淫匿之为害也”等等。总之，历代医家对本病病因病机的认识日趋完善，为后代医家认识和治疗本病提供了丰富经验资料。张鸣鹤从湿热蕴结着手，体现了张氏重视脾胃兼顾祛湿热的观点[17];高冬来重视热邪内扰，在治疗上早期以清热利湿解毒为主，后期以补虚佐以祛邪解毒之法[18];王守儒认为BS的发生与脾胃关系密切，因此治疗上应注重健脾化湿和胃[19];徐玲针对BS脾胃虚弱的特点，从而促使BS的康复[20];孙剑虹等[21]治疗上以“解毒化瘀通络”作为BS的主要治则，在临床上取得了很好的疗效;以上医家均从脾胃湿热认识和论治BS取得了较好的疗效。中医在BS的治疗上虽取得了很多成就但临床辨证分型比较困难，为本病的治疗带来诸多不便。

现代中医治疗本病多从肝胆湿热、肝热脾湿、心经郁热、气阴两虚、湿毒留恋等等方面处理;本研究组参考《金匮方论衍义》中载：“狐惑病，谓虫蚀上下也……盖因湿热久停，蒸腐气血而为瘀浊，于是风化所腐为虫矣。”以及《玉机微义》曰：“湿热所止处，无不溃烂”，示湿为热灼，湿聚为痰，痰阻经脉，经气不畅，气滞血瘀，痰瘀阻滞经脉，经脉失其濡养，孔窍失其滋润，可致经循部位溃疡;痰瘀互结，余邪未尽，正气不复，无力祛邪，痰瘀内伏，导致病情反复。故本研究治疗上以化痰祛瘀为主，结合现代医学对中药的研究半夏、陈皮、茯苓具有免疫调节作用，当归、生地黄、炒桃仁、赤芍、川芎具有抗炎、调节血管功能、调节免疫等作用[12-25]，更好地应用化痰祛瘀方加味，为BS的治疗和发病机制的认识提供更多理论依据。

本研究结果提示，化痰祛瘀法联合艾拉莫德方法治疗BS与单纯艾拉莫德治疗BS比較，患者的疗效与化验指标得到明显的改善，其临床效果也是比较显著的，值得临床推广。但本研究样本量较小，疗程短，艾拉莫德价格较高的治疗费用等问题仍需要进一步研究解决。

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（收稿日期：2018-05-15  本文编辑：金   虹）