Endoglin与心血管疾病关系研究进展

刘锡茜 刘晓霞 李学奇

自1985年Quackenbush等人发现Endoglin以来，国内外关于它的研究逐渐开展并不断深入，近年来的研究表明S-endoglin不仅参与血管生成和成熟以及炎症反应，参与肿瘤的发生及发展，还参与心血管疾病形成与演变过程，在维持心血管系统稳态方面起重要作用。本文从心肌纤维化、心房颤动、冠状动脉粥样硬化症、高血压病、心力衰竭几个方面对S-endoglin与心血管常见疾病关系的最新进展，以及S-endoglin可能成为评估心血管疾病的生物标志物和心血管疾病预防和治疗的潜在靶点进行如下综述。

1 Endoglin的结构、分布和功能

Endoglin(CD105)是转移生长因子β(TGF-β)超家族的Ⅲ型辅助受体。Endoglin是由两条多肽链经二硫键连接构成长180kDa的同型二聚体跨膜糖蛋白，包含L-endoglin、S-endoglin两种异构体[2,3]。它又属于I型整合膜蛋白，具有633个氨基酸，包括细胞外部分(含561个氨基酸)、跨膜区域(含25个氨基酸)、胞内部分(L-endoglin含47个氨基酸，S-endoglin含14个氨基酸)又称尾部，其中跨膜区域及胞内部分在哺乳动物中是最保守的区域，保守程度达95%[3, 4]。S-endoglin不仅在内皮细胞中表达，在其它细胞中亦有表达，例如S-endoglin在人动脉粥样硬化斑块的血管平滑肌细胞(VSMC)中表达上调[5]；在心脏成纤维细胞中调节血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的作用[6]；S-endoglin也在纤维化的肾脏和肝脏组织中表达[7, 8]；S-endoglin在单核细胞中表达，并且在单核细胞-巨噬细胞转化过程中表达上调[9]。在心血管系统发育过程中，自胚胎发育第4周起，在血管内皮上就发现S-endoglin，并且在心脏分隔期间的间充质组织中有短暂表达上调[10]。S-endoglin通过与转移生长因子β(TGF-β)结合后可调节细胞外基质产生，以及内皮细胞生长、分化、迁移，血管生成和衰老等生物学功能[11]。S-endoglin在细胞、组织中的分布决定了其在血管形成、发育及维持血管内环境稳态等方面的作用。它是促进血管生成所必须的血管内皮生长因子，在血管生成过程中促进VSMC沿小血管内皮聚集及迁移，进而促进血管成熟[12]。能够激活血管内皮炎症介质(转录因子核因子Kb,NF-Kb、白细胞介素6,IL6)的释放，至于是否引发血管损伤及炎症尚需进一步验证[13]。 S-endoglin是肿瘤生长，存活和癌细胞转移的重要蛋白, S-endoglin上调不同细胞类型的ALK1/SMAD1/5信号传导，导致增殖和迁移反应增加，可促进损伤修复，以及可促进纤维化形成(如肝脏等的纤维化[14])。

本文2017-09-30收到，2017-11-15修回

2 Endoglin与心血管疾病关系

2.1 Endoglin与心房颤动(Atrial Fibrillation)

心房颤动简称房颤，是临床上常见的心律失常之一，导致房颤发生的机制很多，目前最主要的是心房重构，它包括电重构和结构重构，心房纤维化是结构重构最主要的方面[15, 16]。心房纤维化的确切机制尚未完全阐明，但最近的实验研究和临床调查表明各种信号系统，特别是涉及S-endoglin、α肌动蛋白和TGF-β等的信号系统似乎都参与促进心肌纤维化[17-19]。作为TGF-β1的辅助受体，S-endoglin通过作用于TGF-β1的下游靶点(包括pSmad-2/3和纤溶酶原激活物抑制剂-1)调节通路，以修饰I型胶原的合成，进而促进心肌纤维化[20]。S-endoglin 通过心脏成纤维细胞中的TGF-β1I型受体(激活素受体样激酶-1[ALK1]和激活素受体样激酶-5[ALK5])分别发挥激活和抑制Smad1和Smad5的双重作用，进而平衡TGF-β信号通路[21]。Kapur等[22]发现S-endoglin是人类心肌成纤维细胞(hCF)中TGFβ1信号转导所必需的，通过降低S-endoglin活性，选择性抑制TGFβ1信号传导，从而减弱心肌纤维化且提高心力衰竭模型小鼠的存活率；S-endoglin的作用与endoglin促进TGFβ1信号转导的功能作用相反，可抑制TGFβ1信号传导，进而抑制I型胶原合成和最终的心肌纤维化。尚有研究发现，S-endoglin通过血管紧张素Ⅱ1型受体(AT-1)调节血管紧张素介导的纤维化[7]，因此推测肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、转化酶受体抑制剂、醛固酮拮抗剂等均可以改变促纤维化反应[20, 23]。综合以上研究结果，S-endoglin与心房颤动可能存在密切的关系，其可能参与调节房颤的产生和维持，同时，房颤可能引起血清S-endoglin水平升高，然而关于两者相互影响的机制尚未完全阐明，仍需进一步研究证实。

2.2 Endoglin与冠状动脉粥样硬化症

血浆S-endoglin水平被认为代表内皮活化、炎症和衰老。有临床研究表明，动脉粥样硬化性疾病与S-endoglin的表达水平有关。动脉粥样硬化是由功能失调的血管内皮细胞引发的大中动脉慢性炎症性疾病，该疾病的发生、发展过程受脂质氧化、内皮细胞活化、巨噬细胞、趋化因子浸润、蛋白酶-蛋白酶抑制剂以及血管壁内的微血管生成等多因素调节，近年来的研究支持微血管生成在动脉粥样硬化斑块形成和进展中的核心作用[24]。现已证实TGFβ1在动脉粥样硬化中起保护作用，抑制啮齿动物体内TGFβ1活性会导致动脉粥样硬化病变形成早期脂质沉积增加进而从稳定斑块转变成具有破裂风险的不稳定斑块[25]。TGFβ1可抑制内皮细胞增殖、迁移以及微血管形成，而S-endoglin作为TGF-β1的辅助受体，干扰TGFβ1信号传导，抑制其发挥作用，促进微血管生成，参与动脉粥样硬化病变形成与进展，因此人动脉粥样硬化斑块中S-endoglin高表达，而在正常动脉壁中未检测到S-endoglin[26]。目前关于S-endoglin和动脉粥样硬化的研究较少，其对动脉粥样硬化斑块发病机制的影响尚需进一步探索。为了阐明血浆S-endoglin在慢性冠状动脉疾病中的意义，Ikemoto等[27]培养了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)以检测体外致动脉粥样硬化刺激引起的S-endoglin水平的变化，经过肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和过氧化氢刺激，HUVECs培养基中S-endoglin的水平升高。同时，通过对318例稳定型冠状动脉疾病患者的研究发现，S-endoglin水平是预测主要不良心血管事件(MACE)的重要因素：高S-endoglin水平伴随着高MACE发生率。蔡荣耀等[28]发现急性冠脉综合征患者血清S-endoglin水平低于稳定型心绞痛患者，同时稳定型心绞痛患者血清S-endoglin水平又低于正常对照组，提示S-endoglin可能参与冠状动脉粥样硬化的形成及进展。Saita等[29]通过对244例接受冠状动脉造影的患者的血浆S-endoglin水平的研究发现， S-endoglin为冠状动脉3支血管病变和冠心病的独立因素,其血浆水平与狭窄>50%冠状动脉的数量和狭窄程度呈负相关。根据以上S-endoglin与冠状动脉病变关系的研究分析，S-endoglin或可成为继心电图、心脏彩超、冠脉CTA、冠脉造影、心肌酶学之后评估冠状动脉血管病变情况的一项新型血清学标志物。

2.3 Endoglin与高血压病

Blázquez-Medela等[30]通过对288位受试者的研究发现S-endoglin与高血压密切相关。S-endoglin会随昼夜血压波动而发生变化，并且无正常夜间血压下降(非勺型)和明显的夜间血压下降(极度勺型)的患者血清S-endoglin水平均高于昼夜血压呈勺型变化的患者。夜间高血压患者血清S-endoglin水平高于其他类型高血压患者，且这些患者S-endoglin与收缩压昼夜变化率呈负相关。其机制可能为S-endoglin通过对内皮细胞中TGF-β1介导的eNOS活性的抑制作用，增加血管阻力，导致动脉压升高[31]，至于血压对S-endoglin水平的影响机制尚需进一步探索。先兆子痫是妊娠期间的严重并发症，而血管收缩和高血压作为其主要标志，已经受到医学界的广泛重视，S-endoglin是先兆子痫胎盘中释放出来的第二个主要的抗血管生成因子，研究表明先兆子痫患者胎盘中细胞表面S-endoglin水平显著增加，因为S-endoglin在合胞体滋养层细胞和细胞滋养层细胞中高水平表达，并且膜金属蛋白酶-1(MT1-MMP或MMP-14)也在滋养层细胞中表达，所以推测先兆子痫中S-endoglin水平的提高来源于MT1-MPP在滋养层细胞或其临近细胞蛋白水解的作用[32]。因此S-endoglin可能成为先兆子痫诊断及评估严重程度的标志物，也可能参与危重症的发生、发展[33-35]。Onda等[36]经实验证明质子泵抑制剂(PPIs)具有减少S-endoglin表达和分泌的能力，同时在先兆子痫动物模型中发现PPIs具有血管活性，其通过内皮介导引起血管扩张和血压降低，其中以雷贝拉唑和艾美拉唑是最有效。

2.4 Endoglin与心力衰竭

心力衰竭的发展与心脏的大小，形状和结构的变化有关，对心脏功能有负面影响，这些病理变化涉及细胞外基质(ECM)过度沉积(发生心脏纤维化)和心肌细胞过度肥大[37]。在左心衰小鼠模型中S-endoglin表达增加，降低S-endoglin表达，心脏纤维化程度会随之下降，同时左心室功能改善，心衰模型小鼠的存活率改善[38]。Kapur等[39]证明了S-endoglin是TGFβ1活性的负调节因子，它可以降低TGFβ1介导的心脏纤维化，而且S-endoglin水平与心力衰竭的临床指标(左心室舒张压[LVEDP]和纽约心脏协会分类)相关[35, 39]。 关于S-endoglin与右心衰竭关系的研究，最新发现S-endoglin通过钙调磷酸酶和瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC-6)调节人类右心室(RV)TGF-β1信号通路；通过调节TRPC-6促进人类RV成纤维细胞中的钙调磷酸酶表达和肌成纤维细胞转化，进而促进心肌纤维化；降低S-endoglin活性，可以下调钙调磷酸酶、TRPC-6表达，降低RV纤维化；对于已明确有RV纤维化的小鼠，通过降低S-endoglin活性下调钙调磷酸酶表达降低I型胶原蛋白的合成，可以逆转RV纤维化和延缓心力衰竭过程。S-endoglin或可能成为一种新型的治疗靶点，用于限制RV纤维化，改善RV压力超负荷患者的心功能，提高其生存率[40, 41]。

3 小结

Endoglin在心血管疾病发生、发展中起重要作用，以上研究表明S-endoglin参与心血管疾病如心肌纤维化、心房颤动、高血压、冠状动脉粥样硬化症、心力衰竭等的过程，虽然其中的机制尚未完全明确，但将S-endoglin的研究应用于临床，通过对S-endoglin进行检测、干预，达到疾病预防、诊断及治疗的目的，将会成为医学界未来研究的重点。

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本文第一作者简介：

刘锡茜(1990-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向：心血管疾病

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