支气管肺泡灌洗联合局部注药治疗重症肺炎的应用进展

刘 波 陈栏心

(广西壮族自治区江滨医院，南宁市 530021)

重症肺炎是临床常见危急重症感染性疾病之一，病死率较高，是导致患者死亡的主要疾病之一[1-3]。支气管肺泡灌洗局部注药以其疗效确切、不良反应少、操作方便等优点而受到临床的重视。本文就相关方面的诊疗进展作一综述。

1 重症肺炎的诊断和局部用药简介

目前，重症肺炎的诊断标准为符合下列一项主要标准或≥三项次要标准即可诊断为重症肺炎。主要标准：①需要气管插管行机械通气治疗；②脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。次要标准：①呼吸频率≥30次/min；②氧合指数≤250；③多肺叶浸润；④意识障碍和(或)定向障碍；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收缩压<90 mmHg，需要积极的液体复苏[4]。对重症肺炎的治疗，国内和国外等多个指南均未见推荐采用支气管肺泡灌洗联合局部注药的方法[4-5]。支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)是利用纤维支气管镜纤支镜向支气管肺泡注入生理盐水并随即抽吸、收集肺泡表面衬液， 检查其细胞成分和可溶性物质的一种方法[6]。1974年Reynold和Newball首次报道后，随着临床医学的进步而在呼吸科、急诊医学和重症医学科等学科得到推广应用。但近年来出现的耐药菌，全身用药方式对部分重症肺炎的治疗效果不够满意，肺内病原体不易得到有效清除，导致反复慢性感染，而长期使用抗生素带来的耐药性问题加大了治疗难度。抗生素局部给药方式可使感染部位的药物浓度增加而提高治疗效果，日益受到重视，然而临床应用尚缺乏规范[7]。

2 抗生素局部用药治疗肺部感染

二十世纪60年代抗生素局部注药开始用于肺炎的治疗并取得了一定效果[8-11]。随着抗生素的研发进展和中高浓度药物的问世，重症肺炎的全身抗菌药物治疗疗效明显提升，疗程缩短。因可用于局部治疗且合适的抗生素不多，局部刺激、并发气道痉挛、可能诱导病原菌耐药等不良反应，限制了抗生素在重症肺炎的局部应用并被逐渐摒弃。后来，由于抗生素滥用、耐药菌株和多重耐药菌株增多，人们对重症肺炎局部应用抗生素的态度又发生了明显的改变，其主要原因在于：泛耐药或多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼杆菌以及耐碳青霉烯肠杆菌等的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)升高的革兰阴性细菌感染等情况下，虽然用大剂量并优化给药，但肺实变部分组织灌注不足，病变局部难以获得有效的抗生素浓度。而多粘菌素、阿米卡星和妥布霉素等对耐药菌仍敏感的抗生素肺组织穿透性比较差，全身用药时毒性反应等不良反应较多[12]，限制了其临床应用。此外，因病原菌形成的生物膜，导致MIC增加了至少10～25倍[13]，降低了抗生素全身应用的疗效。由此，抗生素局部使用再次受到重视，并开展了相关临床研究。如刘建民等[11-14，17]通过雾化吸入抗生素的方法对呼吸机相关性肺炎进行治疗后发现，雾化组临床治愈率较对照组高(P<0.05)，治疗后肺部感染评分降低较对照组明显，机械通气时间明显缩短，抗生素使用量减少，并且细菌耐药产生的几率大大降低。付印强[15]进行的抗生素联合盐酸氨溴索雾化吸入治疗68例小儿支气管肺炎研究发现，观察组治疗有效率较对照组高，临床症状消失时间及住院时间亦存在统计学意义(P<0.05)。Niederman等[16]研究表明，雾化吸入抗生素治疗呼吸机相关性肺炎可以提高肺组织的药物浓度，降低血清药物浓度，从而减轻药物的肾毒性，且能大大减少静脉使用抗生素的剂量。

3 支气管肺泡灌洗联合抗生素局部注药治疗重症肺炎

许多呼吸科及重症医学科医师在治疗多耐药和泛耐药细菌感染的重症肺炎患者时，在全身应用抗生素的基础上，经验性地通过雾化吸入和(或)纤维支气管镜肺泡灌洗加局部注药等方式治疗。如乔亚红等[18-20]研究显示，纤支镜支气管肺泡灌洗治疗重症肺炎的总有效率高于非灌洗组，住院时间短于非灌洗组。柏文祥等[21-22]运用病例对照研究方法发现，重症肺炎患者经纤支镜灌洗后临床治疗总有效率明显高于非灌洗组，症状体征消失时间均明显少于非灌洗组，治疗后血气改善优于对照组。有报告[23]对2005～2017年公开发表的纤支镜支气管肺泡灌洗联合抗生素局部注药治疗重症肺炎的随机对照试验进行了荟萃分析，共获得相关初始文献1 056篇，经文献质量评价后，最终纳入32篇。其中中文文献29篇，英文文献3篇。观察组总样本数1 168例，对照组总样本数1 132例，结果表明采用纤支镜灌洗及局部注药的观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，而住院时间及抗生素使用时间均短于对照组(P<0.05)。提示在常规治疗的基础上，应用纤支镜局部灌洗治联合抗生素局部注药的方法治疗效果显著，对于确诊的重症肺炎患者，应尽早采用纤支镜支气管肺泡灌洗联合抗生素局部注药治疗。该荟萃分析还发现，对住院时间和抗生素使用时间进行Meta分析，各研究之间呈现高度异质性。研究表明，相对于稳定期，在发热期进行灌洗能够明显提高治疗效果，缩短住院时间[24]。此外，不按照指南使用抗生素有可能延长抗生素的使用时间[25-28]。

4 临床应用中的优势和问题

支气管肺泡灌洗联合抗生素局部注药治疗重症肺炎，其优点在于：①可直视下操作，能避免常规吸痰的盲目性所造成的气道损伤；②可快速清除呼吸道内的分泌物、小气道痰栓及深部不易咳出的脓液，可稀释痰液，刺激患者咳嗽反射，利于气管末梢炎性分泌物及时排出，减少细菌负荷；③纤支镜直视下局部灌药，靶向性更强，灌洗更充分，能迅速改善肺通气和换气功能、提高血氧浓度；④可避免口腔和咽部细菌污染，从而采集深部分泌物进行细菌培养和药敏试验，为选用抗生素提供依据；⑤也可用于气道内促炎因子和抗炎因子的监测；⑥局部抗生素灌注治疗可有效解决静脉抗感染治疗于病变部位药物浓度较低的问题，使局部抗生素浓度直接达到杀菌效果，同时可避免全身大剂量使用抗感染治疗带来的毒副作用及发生二重感染。

经纤维支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎虽可获得较好疗效，但由于是有创性操作，易给患者带来轻微的不良反应。胡华元等[29]发现，较之对照组，观察组部分患者出现了窦性心动过速、血氧饱和度下降等不良反应，可能与“外源刺激”有关。陈太平[30]的观察也表明，较之传统的常规治疗，肺泡灌洗更易导致患者出现不良反应。因此在临床应用过程中应做到以下几点：①灌洗前要综合考虑患者的具体情况，严格把握灌洗适应证；②操作时动作要熟练、轻柔，避免引起出血或其他并发症；③冲洗液温度控制在37℃，每次灌洗量宜少不宜多，总量不超过200 mL，且肺部留存量不宜超过灌洗总量的25%，否则易发生肺水肿；④操作过程中出现窦性心动过速应暂停操作，并给予吸氧缓解；⑤血氧不稳定者，操作前应做好机械通气准备；⑥操作过程中应严密监测心电图、血压、心率及血氧饱和度；⑦灌洗速度应均匀缓慢，及时抽吸，避免灌洗液溢入正常肺段，造成炎症扩散。

5 展望和建议

纤支镜支气管肺泡灌洗术优点显著，在评估患者体质适宜于进行该技术操作的前提下，一旦确诊为重症肺炎应及早施行，以提高治疗的总有效率，缩短患者住院时间和抗生素使用时间等，同时可避免全身用药的不良反应和二重感染。然而，纤支镜支气管肺泡灌洗技术的临床应用国外报道不多，推测可能与其对抗生素局部应用的慎重态度有关。国内报道虽然较多，但文献质量参差不齐，治疗效果评价指标和体系不规范不统一，临床中病例分组能真正符合RCT原则的研究比较少。此外，用于局部灌注治疗的抗生素品种类别较多，缺乏相应的用药规范，特别是极少考虑药物的pH值等理化性状对气道的影响，这些都有待于进一步的研究和完善。

参 考 文 献

[1] Fagon JY,Chastre J,Wolff M,et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial[J]. Ann Intern Med,2000,132(8):621-630.

[2] Selingman R,Ramos-Lima LF,Oliveira Vdo A,et al. Risk factors for infection with multidrug-resistant bacteria in non-ventilated patients with hospital-acquired pneumonia [J]. Bras Pneumol,2013,39(3):339-348.

[3] De Pascale G,Bello G,Tumbarello M,et al. Severe pneumonia in intensive care: cause,diagnosis,treatment and management:a review of the literature [J]. Curr Opin Pulm Med,2012,18(3):213-221.

[4] 中华医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(4):253-279.

[5] Kalil AC, Metersky ML,Klompas M, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society[J]. Clini Infect Dis,2016,63(5):e61-e111.

[6] 中华医学会呼吸病学分会. 肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原检测中国专家共识(2017年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40(8):578-583.

[7] 瞿介明,刘 岽,张 静.下呼吸道抗菌药物局部用药的现状及进展[J].中华结核和呼吸杂志,2017,40(8):564-568.

[8] Fiel SB. Aerosolized antibiotics in eystic fibrosis: an update[J]. Expert Rev Respir Med,2014,8(3):305-314.

[9] Rios FC,Luna CM,Maskin B,et al. Ventilator-associated pneumonia due to colistin susceptible-only microorganisms[J]. Eur Respir J, 2007,30(2):307-313.

[10] Gil-Perotin S,Ramirez P,Marti V,et al. Implicationgs of endotracheal tube biofilm in ventilator-associated pneumonia response: a state of concept [J]. Crit Care,2012,16(3):R93.

[11] 刘建民,郭奕芬.雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素治疗呼吸机相关性肺炎的疗效[J].实用临床医学(江西),2015,16(9):20-21.

[12] 孟凡亮,刘 枫.雾化吸入抗生素治疗呼吸机相关性肺炎的现状[J].中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(6):636-639.

[13] 李 虎.雾化吸入阿米卡星药代动力学及对G-杆菌所致呼吸机相关性肺炎的治疗作用[D].上海:复旦大学,2012.

[14] Palmer LB,Smaldone GC,Chen JJ, et al. Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit[J]. Crit Care Med,2008,36(7):2008-2013.

[15] 付印强.抗生素联合盐酸氨溴索雾化吸入治疗小儿支气管肺炎68例临床观察[J].中国当代医药,2010,17(21):80-81.

[16] Niederman MS,Chastre J,Corkery K, et al.BAY41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentration in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia[J]. Intensive Care Med,2012,38(2):163-271.

[17] Hamer DH. Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin [J]. Am J Respir Crit Care Med,2000,162(1):328-330.

[18] 乔亚红.床旁纤维支气管镜灌洗治疗危重症肺部感染的疗效及风险分析[J].中国实用医刊,2014,41(18):93-95.

[19] 黄有环,王瑞光,李志良.肺泡灌洗对急性重症肺炎合并呼吸衰竭患者的治疗效果[J].安徽医学,2017,38(4):463-465.

[20] 丛 珊,白 东,张艳芹,等.纤维支气管镜肺泡灌洗并局部抗生素治疗小儿重症肺炎临床分析[J].中国医师杂志,2015,17(1):78-80.

[21] 柏文祥.重症肺部感染经纤维支气管镜支气管肺泡灌洗治疗临床观察[J].中国实用医药,2013,8(33):41-42.

[22] 崔 岩,高 燕.支气管肺泡灌洗治疗老年重症肺炎合并呼吸衰竭的临床疗效[J].临床肺科杂志,2013,18(5):832-833.

[23] 刘 波,陈栏心. 纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗联合局部注药治疗重症肺炎的Meta分析[J].广西医学,2018,40(3):314-318.

[24] 杜 丹.重症支原体肺炎纤支镜灌洗疗效分析及不同时期灌洗疗治疗效观察[D].重庆:重庆医科大学,2014.

[25] Menéndez R,Torres A,Reyes S,et al. Initial management of pneumonia and sepsis: factors associated with improved outcome [J].Eur respir J,2012,39(1):156-162.

[26] Metersky ML,Waterer G,Nsa W,et al. Predictors of in-hospital vs postdischarge mortality in pneumonia [J]. Chest,2012,142(2):476-481.

[27] 黄勤英.纤维支气管镜灌洗治疗昏迷合并重症肺部感染65例疗效观察[J].贵阳中医学院学报,2014,36(3):37-39.

[28] 刘武胜,李如梅,宋志峰,等.重症肺炎患者肺泡灌洗液的炎症因子动态变化特点及临床意义[J].临床肺科杂志,2016, 21(5):831-834.

[29] 胡华元,陈静波,陈 涛.重症肺炎经纤维支气管镜支气管肺泡灌洗治疗临床研究[J].临床医学工程,2013,20(11):1371-1372.

[30] 陈大平.经纤维支气管镜吸痰联合肺泡灌洗在重症肺部感染治疗中的临床作用[J].中华医院感染学杂志,2011,21(16):3355-3356.