从新分类标准指南谈痛风的治疗进展

赵绵松

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从新分类标准指南谈痛风的治疗进展

赵绵松

风湿免疫；痛风；分类标准；高尿酸血症；尿酸钠晶体

痛风是一种慢性晶体性关节炎，其生理基础为血尿酸水平升高。痛风和高尿酸血症不仅造成关节受损，累及肾脏，而且还与多种心脑血管疾病密切相关。对于痛风的诊断，虽然具有明确的诊断金标准——尿酸钠(monosodium urate，MSU)晶体阳性，但由于关节穿刺(特别是小关节)、标本制备及偏振光显微镜应用的难度较高，大部分情况下(特别是基层医院和非风湿科)还是依赖分类标准进行痛风的临床诊断。曾经应用最广泛的是1977年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)的分类标准[1]。然而，随着时代的变迁，痛风(1977)分类标准已不能适应医学领域发展的需求。2015美国风湿病学会(ACR)及欧洲抗风湿病联盟(EULAR)成立国际痛风协作组，研究制定出了新的痛风分类标准[2]。2016年，我国在国际注册了最新的共计12条的中国指南[3]。笔者结合最新的我国痛风指南系统性地回顾有关痛风的历史、基础研究及诊断与治疗进展。

1 痛风简史

痛风一词最早出现在南北朝时期的医学典籍里。2000多年前，汉朝即用痛风茶治疗“足卒不能行”者。元代名医朱丹溪首先明确提出痛风的病名，并在其所著的《格致余论》中指出，“痛风者，四肢百节走痛，方书谓之白虎历节风证是也”。元代以后中医学已经有痛风的明确定义，提出了“汉浊凝滞”的痛风病理。明代以后，痛风病理学更是提出了肥甘过度的准确病因分析[4]。

西方对于痛风的描述，早在公元3世纪，罗马医师盖伦曾经描述痛风石是尿酸盐，公元12世纪提出了GOUT这一词语，而这一词来源于拉丁文GUTTA，意即一滴的意思，意思是指体内的毒素一滴一滴进入关节导致发病。伟大的医学家希波克拉底指出痛风是由于体液过多、侵袭关节而造成的疾病。进入17世纪，显微镜的发明者安东尼·列文虎克描述痛风石的实质是尿酸盐结晶。从此揭开了尿酸盐结晶与痛风发病之间的关系。

2 发病机制

迄今为止，痛风急性发作的机制为，各种原因导致的血中尿酸增高，并使尿酸盐在肌肉、骨胳及内脏器官，尤其是泌尿系统沉积。这种沉积取决于血尿酸浓度、机体局部温度、组织的pH值、局部组织的炎性状态及其他离子的浓度水平等多因素。其沉积形成的MSU具有强烈的致炎性，可进一步导致巨噬细胞活化，滑膜细胞炎性反应，进而产生大量的细胞因子。大量的细胞因子进一步导致滑膜细胞的炎性反应，造成痛风性关节炎。这类炎性因子导致滑膜组织中大量吞噬细胞活化，滑膜中可以检测到激活的固有免疫细胞，滑液中大量炎性反应因子聚集，包括有IL-1β、IL-6、IL-18、IL-8(CXCL8)、MM及TNFα[5,6]。目前研究显示，其中IL-1β对组织细胞的炎性刺激最为强烈，由此进一步触发机体的体液免疫和细胞免疫，进而导致局部关节滑膜炎和全身反应[7]。

3 诊断新分类标准

3.1 金标准 新标准中仍然强调了金标准，即在有关节症状的部位穿刺偏振光显微镜镜检证实MSU晶体，始终被列于首要位置，新标准亦将其列为确定标准，符合确定标准则无需进一步分类。该金标准只适用于有或曾有痛风发作症状的患者，而将无症状的高尿酸血症患者和有MSU晶体沉积，且无临床症状的患者排除在外。新标准特别指出，关节穿刺和偏振光显微镜检查均需由有经验的医师操作，且需考虑穿刺部位及穿刺本身阳性率的情况[8]。

3.2 临床综合诊断 新分类标准在诊断分类中仍强调临床综合诊断，明确提出了临床特点，并对其权重进行分类积分，积分满足8分即符合痛风诊断分类标准。急性痛风性关节炎的核心表现：第一跖趾关节受累(2分)，关节炎性反应显著，踝关节的单关节急性或亚急性疼痛(1分)，受累关节红肿(1分)，24 h关节症状高峰(1分)，拒绝触摸按压(2分)，无法行走(3分)，14天症状缓解(2分)，典型部位的皮下痛风结节(4分)。分值的高低只能反映患者与典型痛风的符合程度，不能直接用于评述痛风的严重程度。这些都从侧面反映了痛风患者的临床异质性，对于那些不满足新标准的痛风患者，仍需要临床医师参考既往的分类标准个体化评估判断。新标准强调了痛风石。这也是对慢性痛风性关节炎的重视及评估。

3.3 尿酸水平 尽管既往分类标准均包含尿酸水平检测的项目，但均较粗略；新标准将血尿酸水平进行分层并予以权重，特别是当血尿酸水平高达600 μmol/L时不需要进行复查，反映了高尿酸血症对痛风发病的重要性。同时，新标准将低尿酸水平 (<240 μmol/L) 赋予- 4分，意在提示临床医师应积极寻找其他诊断依据，特别是注意鉴别诊断；若尿酸水平为240～360 μmol/L，则赋予0分；尿酸水平为361～480 μmol/L，则赋予2分；尿酸水平为481～600 μmol/L，则赋予3分；尿酸水平>600 μmol/L，则赋予4分。因此，对于有疼痛发作的患者，需进行动态观察，在发作间期复查血尿酸的水平，同时评估其他综合危险因素，如糖尿病、高血压、高脂血症、心脑血管事件、慢性肾脏疾病和肾功能不全等；痛风家族史对早期诊断特殊类型的痛风和个体化评估具有重要意义。需要注意的是，尿酸检测方法较多，目前最为常用的是尿酸酶法，该方法的基本原理是利用尿酸酶的水解作用，使尿酸生成尿素囊及H2O2后再用紫外分光方法，该方法敏感性高，特异性好，易于自动化，且简单迅速[9]。

3.4 超声检查 影像学检查，为新指南标准中强调的部分。近年来，影像学方法在痛风的诊断中取得了突破性进展，超声、X 线、CT、MRI、双能CT(dual-energy CT，DECT) 均被用于痛风的诊断和评估。新标准对影像学的应用强调了MSU晶体检测可通过超声的“双轮廓征” (“双轨征”)和DECT反映[10]。新标准中强调了痛风性关节炎超声检查显示关节内的双轨征现象，这一检测手段不仅应用于急性痛风，也可应用于缓解期痛风和无症状的高尿酸血症患者。关节内双轨征在新的诊断标准中赋予了4分权重。但除双轨征以外，关节内暴风雪样改变也是痛风性关节炎的重要特征[11]。其次骨侵蚀及痛风石，关节内沉积物同样在痛风性关节炎中存在，可以提示痛风的诊断。研究显示，上述影像学特征在不同的关节阳性病例中的发现也是不同的。一项研究显示，双轨征的检出率踝关节为98.7%，第一趾跖关节为96.8%，膝关节为95.5%，痛风结节的检出率分别是第一趾跖关节90.4%和踝关节11.5%。另外，关节超声可以用于比较病情的变化，进一步指导降尿酸的治疗[12]。

3.5 双能CT 双能CT(DECT)具有非侵袭性，并能避免超声检测的主观性，比较容易显示小关节如跖趾关节痛风，有利于诊断[13]，且通过对关节中痛风石的变化，帮助监测降尿酸治疗的效果。新痛风诊断分类标准双能CT被赋予了4分权重。尽管DECT检测MSU晶体的敏感性和特异性均较高，但由于DECT的设备特性，其在检测小晶体(<3 mm)、密度较低的晶体(尿酸含量<15%)及软骨表面的MSU晶体时假阴性率大大提高。因此，对于极早期、病程较短(<6周) 及一些特殊类型(如合并感染、皮下弥漫分布的痛风石)的痛风患者，DECT的敏感性仅为50%，对于这些患者则更强调关节穿刺和MSU晶体检测。因此，尽管新标准将DECT纳入其中，但这些影像学方法更适用于关节穿刺阴性而临床高度怀疑痛风者，小关节或特殊关节( 如脊柱) 不易进行穿刺，以及用于降尿酸治疗效果随访患者; DECT具有非侵袭性，容易显示小关节的痛风石，并可避免超声检测的主管偏倚，通过观察痛风石的变化，监测降尿酸治疗的效果和对比不同药物的治疗效果[14]。

4 新分类标准与治疗策略及进展

4.1 痛风急性发作期 对于痛风急性发作期的患者，推荐及早(一般应在24 h内)进行抗炎止痛治疗，24 h以内有针对性地使用非甾体消炎药(NSAIDs)、秋水仙碱或糖皮质激素，可以有效抗炎镇痛，提高患者生活质量。(1)三类药物中推荐首先使用NSAIDs缓解患者的临床症状。该类药物的抗炎镇痛效果明确，其明确的作用机制在于抑制环氧化酶活性(COX)，从而达到抑制炎性反应、控制疼痛的作用。该类药物包括有吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬钠、舒林酸、美洛昔康，如果患者有较高的胃肠道风险，比如正在服用阿司匹林、抗凝药物、高龄或既往有胃肠损害等情况，建议使用选择性环氧化酶2(COX-2)抑制药类的非甾体消炎药物，如塞来昔布、依托考昔[15]。(2)秋水仙碱属于一种生物碱，通过抑制中性粒细胞和单核细胞释放白三烯、糖蛋白化学趋化因子及IL-1等炎性因子，从而发挥抗急性炎性反应的作用。当对NSAIDs有禁忌的患者，可以单独使用低剂量秋水仙碱(1.5～1.8 mg/d)，在患者发作的48 h内用药效果更好；高剂量秋水仙碱(4.8～6.0 mg/d)能缓解痛风急性期患者的临床症状，但其胃肠道不良反应发生率较高，且容易导致患者因不良反应停药。低剂量与高剂量秋水仙碱相比，在有效性方面差异无统计学意义；在安全性方面，不良反应发生率更低[16]。(3)糖皮质激素作为一种较强的抗炎制药，具有快速抑制炎性反应、控制急性症状、缓解率高的特点，对急性痛风患者短期单用糖皮质激素(30 mg/d，3 d)可起到与NSAIDs同样有效的镇痛作用，且安全性良好。特别是对NSAIDs和秋水仙碱不耐受及肝肾功能异常的急性发作期痛风患者。上述三种急性期控制急性炎性反应的药物，不建议同时使用。

4.2 降尿酸治疗 痛风的发作主要与高尿酸水平有关，基于高尿酸血症与痛风的关系，以及血尿酸水平下降在痛风慢性进展中的作用，降尿酸治疗成为控制痛风的主要方法。

对急性痛风关节炎频繁发作(>2次/年)，有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗，降尿酸治疗的目标是预防痛风关节炎的急性复发和痛风石的形成，帮助痛风石溶解。将患者血尿酸水平稳定控制在360 μmol/L以下，有助于缓解症状，控制病情。对于重症患者，包括痛风石严重，慢性关节病并反复发作者，建议尿酸控制300 μmol/L以下。

痛风患者在进行降尿酸治疗时常用药物：(1)抑制尿酸生成的药物。主要指黄嘌呤氧化酶抑制药，建议使用别嘌醇(2B)或非布司他(2B)。由于别嘌醇的不良反应常呈现剂量相关性且别嘌醇过敏综合征(AHS)等情况，建议小剂量起始，安全有效递增，可获得较好的降尿酸作用。新西兰学者的研究认为，纳入肌酐清除率<52%且尿酸440 μmol/L以上的痛风患者，以基础别嘌醇50 mg/d，每月以50～100 mg的速度增加，终点研究为尿酸控制360 μmol/L或出现别嘌醇不良反应；结果显示根据肌酐清除率予以大剂量别嘌醇能明显改善降尿酸治疗的达标率，同时渐进性递增剂量，具有较好的耐受性[17]。另一种黄嘌呤氧化酶抑制药非布司他，主要经过肝脏代谢，受肾脏影响较小，降尿酸效果优于别嘌醇；非布司他具有稳定的降尿酸作用，对于轻中度肾功能不全的痛风患者安全有效[18]。(2)促进尿酸排泄药物。苯溴马隆和丙磺舒均可用于慢性期痛风患者。苯溴马隆在有效性和安全性方面优于丙磺舒(国内市场目前无此药)。使用苯溴马隆时，应从低剂量开始，服药过程中增加饮水量，碱化尿液，避免与其他肝损害药物同时使用。医师应根据患者具体情况，针对性地使用以上降尿酸药物，并在用药过程中警惕可能出现的肝、肾毒性和其他不良反应。促尿酸排泄的药物慎用于尿酸性肾结石的患者和重度肾功能不全的患者。

痛风患者在降尿酸治疗初期，建议使用秋水仙碱预防急性痛风关节炎复发。痛风患者在降尿酸治疗初期，预防性使用秋水仙碱3～6个月可减少痛风的急性发作，小剂量秋水仙碱安全性高，耐受性好。

4.3 治疗进展 尽管有可行的治疗方案，但痛风的治疗效果不尽人意。鉴于痛风在心血管疾病及代谢性疾病中的潜在不良影响，近年来新药也陆续问世。(1)促进尿酸排泄的新型药物Lesinurad是尿酸盐转运蛋白1(URAT1)和有机阴离子转运体4(OAT4)抑制药，可增加近端肾小管对尿酸盐的排泄，FDA已经批准上市，Ⅰ期及Ⅱ期临床试验研究显示可以降低尿酸水平、减少痛风石及缩小巨大痛风石面积[19]。(2)尿酸酶(聚乙二醇重组尿酸酶)：主要负责将尿酸分解为更容易溶于水的尿素囊，Ⅲ期临床试验表明该药可以使血尿酸迅速降到目标水平，但该药输注过程中的不良反应较高，围绕输注过程中的不良反应及潜在对心血管的系统的影响仍在研究中。(3)Tranilast(曲尼司特)起初作为哮喘及抗过敏药物，使用中被发现可以降低志愿者的尿酸水平，通过抑制了葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)及URAT1而促进尿酸的排泄。除此之外一批新型的降尿酸药物先后进入临床试验及获批阶段，包括新型黄嘌呤氧化酶抑制药托匹司他，ult/il-1β拮抗药将会填补多年来痛风药物治疗的缺口[20,21]。使痛风患者的临床症状、生活质量、劳动能力及心血管代谢情况得以改善。

5 痛风患者的长期综合管理

新标准优越的诊断效力，使其在临床应用中更有价值。但新标准更强调痛风是一种慢性疾病，只将痛风视为反复发作的急性关节炎是不够的，对痛风的诊断和评估需要建立一个综合的团队，加强患者教育及对医师的培训，强调了调整生活方式有助于痛风的预防和治疗[22,23]。痛风患者应遵循下述原则：(1)适量限酒，其中啤酒是最为限制的；(2)减少高嘌呤食物的摄入，尤其是动物内脏、海鲜制品等；(3)防止剧烈运动或突然受凉；(4)减少富含果糖饮料的摄入，鼓励饮水(每日2000 ml以上)；(5)注意控制体重，多食新鲜蔬菜，饮食起居规律并禁烟。新指南强调了痛风属于一种代谢性风湿病范畴，高尿酸血症及痛风对冠心病、糖尿病、脑血管病的潜在影响是不容轻视的。

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(2018-01-10收稿 2018-02-10修回)

赵绵松，博士，主任医师，教授。

100038，首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科

R593.2

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