生物活性玻璃的研究现状及发展趋势

马安博

（西安航空职业技术学院，陕西 西安 710089）

生物活性玻璃是一类重要的无机非金属类骨、齿及皮肤创面修复材料，在临床应用中取得较好的治疗效果。近年来，学者们主要研究了微纳米生物活性玻璃（MNBG）的制备技术、结构、性能、材料与细胞的相互作用及其组织修复特性。细胞学研究表明，生物活性玻璃的促进成骨是通过激活P38和ERK 2条信号通路实现介导骨髓间充质干细胞（MSC）向成骨细胞定向分化而实现的[1]。动物实验研究表明，微纳米生物活性玻璃具有显著的异位成骨特性，其机制是通过玻璃颗粒中Si、Ca离子的释放，促进了骨祖细胞向成骨细胞分化，从而加速了新骨形成[2]。然而，生物活性玻璃的力学性能，可梯度降解性能和孔结构等问题在一定程度上影响了生物玻璃医疗器械的临床治疗效果。因此，克服生物活性玻璃的不足，进一步改善和提高生物活性玻璃材料的各项性质，将成为材料科学、生物科学及医学等交叉学科的研究热点[3]。

1 生物活性玻璃的研究现状

继Hench教授研制开发出45S5生物玻璃之后，又有多种生物活性微晶玻璃不断被研制开发出来。1973年，德国Bromer等[4]通过大幅度减少部分碱金属氧化物的含量，即减少钾、钠含量，增加钙、磷含量并应用玻璃的微晶技术，成功制备了Na2O -K2O-MgO-CaOP2O5- SiO2系统的微晶生物玻璃，主晶相为碳酸磷灰石。其生物活性低于45S5玻璃，但其机械性能却有了较大的提高，可以应用于受力不明显的骨缺损填充，如颌骨的修补，也可作为骨水泥材料应用于临床上。由Hench教授开发的45S5生物玻璃中，K、Na含量较高，因而化学稳定性欠佳，从而影响其长期耐久性，且强度较低，应用受到限制。1982年，日本京都大学的小久保正等[5]通过热处理MgO-CaO-SiO2- P2O5- CaF2玻璃制出了高强度的生物微晶玻璃（A-W微晶玻璃），其玻璃基质中含有晶相磷灰石和β-硅灰石。因不含碱金属氧化物，所以其机械性能较好，是当前力学性能相对最好的医用微晶玻璃材料，各项力学性能均接近人骨，此外，其与骨骼组织的结合强度也较高。

为满足临床使用的需要，生物材料必须被加工成一定形状，这就要求生物材料具有良好的可加工性。1983年，Holland等[6]研制成功了商品名为Bioverit的可切削生物微晶玻璃，其主晶相是磷灰石和金云母晶体。这类微晶生物玻璃的特点是既具有一定的生物活性又具有较好的可切削加工性，并可根据临床需要和一般的机械加工方法制成各种不同形状，材料不会发生断裂。此外，近年来生物材料领域的研究者们相继研制出磷酸盐多孔微晶玻璃、铁磁玻璃陶瓷和含生物玻璃相的复合生物材料等一系列特定性能的生物活性玻璃。生物活性玻璃作为人工医学材料已得到广泛研究和临床应用，越来越显示出惰性生物材料所不能比拟的优势[7]。

2 生物活性玻璃的制备

与传统玻璃制备工艺一样，最早的生物玻璃和微晶玻璃都是通过熔融法制备的。随着溶胶-凝胶技术的发展，该方法被引用到生物玻璃的制备中来，这种生物玻璃由于具有较高的比表面积，因而显示出了较高的生物活性。

2.1 熔融法

熔融法是制备生物玻璃最常用的方法之一，采用该方法制备的生物玻璃密实无孔、比表面积较小。

熔融法的一般制备工艺是将原料混合均匀后，在千摄氏度以上的高温下熔融成玻璃液，保温一段时间后淬冷，制成产品。熔融法制备工艺简单、易于大规模生产，但是通过熔融法制得的生物玻璃，其组成范围和生物活性都受到一定的局限，因为高温容易使配料中的磷等元素挥发、使其成分的控制难以精确，而且玻璃的高温熔制容易导致Si-OH官能团的减少，且得到的生物材料中Ca2+的溶解性能相对较低，这些因素都会降低材料的生物活性。另外制备反应温度也比较高，能耗较大。

2.2 溶胶-凝胶法

熔融法制备的生物活性玻璃成功用于各种临床应用已有10多年，但由于熔融法的局限性，人们研究开发了SiO2-CaO-P2O5溶胶-凝胶生物活性玻璃。

生物玻璃系统的前驱体主要是正硅酸乙脂（TEOS）、四水硝酸钙和磷酸三乙脂（TEP）。用盐酸或硝酸催化TEOS和TEP进行水解，通常H2O与醇盐的比值（R值）为物质的量比；所有反应物都加入后，充分搅拌，经过充分水解后得到均匀的溶胶；凝胶后陈化一段时间，最后在150 ℃下干燥；干凝胶经过研磨和过筛，得到的粉体经过压制和烧结就可得到所需的块体材料。制备步骤如图1所示。

图1 溶胶-凝胶法制备生物活性玻璃的示意图Fig.1 Preparation of bioactive glass by sol-gel method

溶胶-凝胶生物活性玻璃具有纳米结构，是由纳米微球组成的（如图2所示），并含有大量5～100 nm的孔，其比表面积是熔融法所制备生物玻璃的上万倍，更大的比表面积能为无定形磷酸钙的形成提供更多的Si-OH成核空间，因而其降解速度和表面形成HCA层的速度也更快，具有更高的生物活性[8]。

图2 溶胶-凝胶法制备的58S生物活性玻璃的SEM图Fig.2 SEM image of 58S bioactive glass prepared by sol-gel method

溶胶-凝胶法作为一种湿化学合成方法，因其优越的性能，已受到越来越多的关注。将溶胶－凝胶技术与模板合成技术相结合，在大分子物质的调制下，合成出具有高生物活性的、可调控降解特性的以及组织细胞相容性的新型微纳米溶胶-凝胶生物玻璃粉体（球形、放射状、棒状和微囊）和纤维（如图3所示），为溶胶-凝胶生物活性玻璃及其有机/无机复合材料骨齿科修复体的制备提供基本原料[9]。

图3 新型微纳米生物活性玻璃的结构形态控制Fig.3 Morphological control of new micro-nano bioactive glass structures

2.3 溶胶-凝胶自蔓延法

在溶胶-凝胶法的基础上，将自蔓延高温合成（SHS）法引入到生物玻璃的制备中，可在短时间内获得成分均匀的超细生物玻璃前驱粉[10]。将SHS法和溶胶-凝胶法结合起来，先借助溶胶-凝胶法制得成分均匀的湿凝胶以实现成分均匀性，然后将湿凝胶与有机燃料相混合，点火发生剧烈燃烧得到粉末以实现超细化。湿凝胶已经是溶胶颗粒的聚集体，与燃料混合时不会破坏凝胶所具有的成分均匀性。该方法综合了SHS法和溶胶-凝胶法的优点，制得的粉末粒径范围较窄，平均粒径较小（约为200 nm），且具有优良的压制性能。

3 生物活性玻璃的应用

从1985年开始，生物活性玻璃大量应用于临床。生物活性玻璃最早在日本发展并广泛应用于不同领域，如脊椎连接、自体移植后髂骨顶的重建以及整形外科手术中多重骨缺损的填充。生物活性玻璃的第一例临床成功应用的是用来修复中耳骨，以治疗传导性听力损伤。生物活性玻璃被用来维持拔牙后牙槽晴的高度，粒状生物活性玻璃还被用作大型颌骨缺损修复和治疗由齿根膜疾病引发的骨损伤。

生物活性玻璃和生物微晶玻璃因其优异的生物活性、组分和性能可设计性而引起广泛关注，生物玻璃的应用领域也因而在不断扩展。目前，生物玻璃用于生物组织和器官损伤的修复及癌症的治疗受到了人们的极大关注，生物玻璃在齿科材料、组织工程支架、药物载体及癌症治疗等领域具有广阔的应用前景[11]。

3.1 口腔科材料

生物玻璃的早期应用主要是在口腔方面，如用于下颌骨置换、牙槽嵴增高、牙周病治疗、根管充填、盖髓、拔牙窝充填、预防牙槽萎缩和骨腔充填等。

当前，生物玻璃在口腔科的应用研究得到了迅速发展，主要有以下几大方面。

（1）牙周病治疗。如何使由于炎症性牙周病导致的骨丧失重新再生，仍然是牙周病治疗的难题。目前的方法包括自体骨移值、异体骨移植、异源体移植、引导组织再生（GTR）或GTR与脱矿冻干骨结合使用等，但都有一定的缺陷性。由于生物玻璃独特的成骨特性，可用于牙周病的治疗。

（2）作为护牙剂成分。生物活性玻璃糊剂对口腔微生物有作用。实验发现，生物玻璃可使内氏放线菌在10 min内丧失活力，放线共生放线杆菌、牙眼类杆菌和变链菌等在60 min内丧失活力，血链球菌在60 min较显著丧失活力。在水溶液中，生物活性玻璃对龈上龈下菌斑有着广谱抗菌作用。因此，无论在防龈还是预防牙周病方面，生物玻璃有着广泛的应用前景。

3.2 人工骨材料

具有人工骨材料与生物体的亲和性和对生物组织无害的生物功能之新型玻璃已经用于人工骨和人工牙。在生物玻璃用于狗肋骨扩增手术中发现，使用生物活性玻璃时，骨修复的速度甚至比使用同量自体骨还要快。作为部分或全部听骨链的主要置换材料，生物玻璃已有十几年的临床应用历史，临床成功率高达90%。中耳骨是生物玻璃应用相对最早的产品，移植在人耳中，特别是辅以一些微电子设备，能使某些耳聋病人恢复不同程度的听力。

3.3 药物治疗载体和癌症治疗方面的应用

生物活性玻璃具有合适的孔隙，良好的生物相容性，适度的降解率，作为BMP（骨形态发生蛋白）的载体材料，在骨修复中可使BMP在局部长时间内有效发挥诱导作用，并且能使BMP在载体的作用下大范围内起诱导修复作用；此外，生物活性玻璃还可作抗生素或抗骨肿瘤药物的载体用于骨肿瘤切除后的缺损处或骨髓炎的死腔中，既可以避免全身用药可能带来的副作用，又可以在填补缺损的同时在局部持续、缓慢而有效地发挥抗菌或抗肿瘤作用，作为与手术相辅的疗法，综合提高疗效。

将生物玻璃材料埋入肿瘤附近，对癌细胞进行直接放射或热处理，只杀死癌细胞而又不损伤正常组织。Luderer等[12]在Al2O3-SiO2- P2O5玻璃基质中掺加铁酸锂，使其成为铁磁玻璃陶瓷，并作为热种子用于癌症的热疗。在CaO-SiO2为基质的玻璃陶瓷中掺加Fe3O4，用其形成的生物活性铁磁陶瓷对癌细胞进行热疗，发现其对骨癌细胞有效。

3.4 在临床上的应用

尿失禁病人因膀胱尿出口敞开而失控，生物玻璃与某些生物液混合配制成注射液，注射在膀胱出口周围，使其收缩，可使尿失禁得到控制。随着生物玻璃材料强韧化程度的提高，生物玻璃也可用于外科和整形外科方面疾病的治疗，如AW微晶玻璃已经作为人工锥间垫、肠骨垫等使用，可切削生物活性微晶玻璃在整形外科方面用于隆鼻、颌增高和畸形颌整复等；也可用于五官科，作为人工喉管支架、眼睛晶状体修复等。

4 复合生物活性玻璃

4.1 与高聚物复合的生物活性玻璃

佛罗里达大学对聚矾和生物玻璃复合材料进行了研究，这种复合材料的分散相可通过研磨等方法使之显露出生物活性表面，以利于人工修复骨材与人骨键合。对生物玻璃和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等有机骨水泥及与可用于人体的材料如高密度聚乙烯（HDPE）的复合，这方面的研究报道较多，其复合材料表面也有羟基磷灰石析出。有的复合树脂牙中玻璃的加入量甚至可达92%（质量分数）。

4.2 与合金复合的生物活性玻璃

由于合金具有自身的优势，仍被广泛用作医用材料。通过等离子喷涂等方法在金属合金表面涂覆具有生物活性的羟基磷灰石或生物玻璃等涂层材料，是改善医用合金的生物活性和相容性的有效手段，也是近几年来生物医学材料领域中研究的热点之一。但临床应用发现，这类材料植入人体后，涂层会从合金表面剥落，使基体金属与人体之间的结合强度急剧下降。主要是涂层与金属之间的结合强度较低、涂层内应力较高、涂层不致密、涂层过薄和化学稳定性不佳等原因。为提高化学稳定性，可在合金基体和涂层间引入一层生物玻璃，这样，其化学性质就比较稳定，能够形成致密的过渡层。

4.3 与纤维复合的生物活性玻璃

生物玻璃与纤维复合后，可改善材料的韧性。Kasuga等[13]采用多阶段处理工艺得到了高强度的磷酸盐微晶玻璃和β-Ca（PO3）2纤维复合材料。对碳纤维增强微晶玻璃的研究表明：碳纤维的加入，不仅改变了裂纹的扩展方向，而且吸收裂纹扩展过程中会产生能量，使得复合材料的KIC和抗弯强度大大提高，但生物活性并没有降低。近期研究显示，应用生物活性纤维作为第2相的一部分，很可能制备出与人骨弹性模量一样的各向异性之生物复合材料。

4.4 与氧化锆复合的生物活性玻璃

在生物玻璃中引入ZrO2的目的是获得较高强度的生物材料。对于（42%～59%）SiO2-（ 7%～ 15%） LiO2-（ 4%～ 5%） P2O5-（ 15%～28%）ZrO2（质量分数）系统的微晶玻璃而言，其主晶相为Li3P O4和 不同晶型的ZrO2；较高质量分数的ZrO2（20%）和P2O5（10%）使生物玻璃有较好的力学性能。

5 生物活性玻璃研发趋势

目前有关生物活性玻璃的临床应用还不够广泛，不能完全满足实际应用的需求，对其研究还不够彻底。主要有以下几点：①生物活性玻璃含有的硅成分在体内不能完全降解并且其代谢机理尚不清楚，最终不能完全转化成人体骨组织成分；②生物活性玻璃的机械强度较低，脆性较大，尤其是抗弯强度较差，严重限制了其应用范围；③生物活性玻璃对细胞的调节机制尚不完全明确。

生物活性玻璃作为理想的人工医学材料已得到广泛研究和临床应用，越来越显示出惰性生物材料所不能比拟的优势。生物玻璃今后的主要研究方向：①生物活性玻璃需要高温烧结成型，这样有些材料的活性不免会受到影响而大大降低，因此在制备工艺上需寻求低温合成路线，如溶胶-凝胶法、液相反应等技术；②生物活性玻璃像普通玻璃一样存在力学弱点，即脆性较大，因而限制了其应用范围，增强、增韧将是重要的研究方向；③可降解生物微晶玻璃、调控降解速度并激活成骨细胞基因的生物玻璃、仿人工骨和齿的生物玻璃的复合材料、高强度加工的微晶玻璃、酶载体微孔玻璃以及生物芯片玻璃等材料将成为重点研究对象。

6 结语

近年来，研究人员对生物活性玻璃材料不断进行了改进，制备出了纳米级的微孔生物材料和有机/无机复合材料，以有机改性无机的生物材料是生物玻璃材料的今后发展方向。若在增韧方面取得应用性的进步，使其可以任意塑性，既具备机械强度又具有力学韧性，必能极大地改善临床上的不足现状。随着研究工作地不断深入，对于生物玻璃的各项性能的改进必将取得更大地进步。

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