磁性有序介孔纳米碳靶向药物载体的制备与控释性能

郑 静，陈 琳，张 欢，杨永珍，刘旭光，许并社

(1.太原理工大学 新材料界面科学与工程教育部重点实验室，山西 太原 030024)(2.太原理工大学化学化工学院，山西 太原 030024)(3.太原理工大学 新材料工程技术研究中心，山西 太原 030024)(4.太原理工大学材料科学与工程学院，山西 太原 030024)

1 前 言

有序介孔纳米碳球(ordered mesoporous carbon nanospheres, OMCNs)是孔径分布在2～50 nm且孔道结构有序规则的一类多孔碳材料[1]。OMCNs的结构特征赋予材料超高的孔隙率，使药物分子能够存在于材料的外表面和孔道结构，极大地增加了药物分子的负载量；同时，OMCNs表面具有丰富的键合位，易于进行羧基、氨基的修饰，可以更有效地控制药物扩散动力学。OMCNs具有良好的化学稳定性、热稳定性和高的比表面积，并具有封装和吸附药物分子的相互作用位点，成为一种优秀的药物载体材料[2]。

目前很多研究者致力于OMCNs作为药物载体的研究[3,4]。Fang等[3]以酚醛树脂为原料、三嵌段共聚物为模板剂，制备了OMCNs，通过调整模板剂量得到了20～140 nm不同粒径范围的OMCNs，应用于药物缓释，载药量可达30 mg·g-1。Zhou等[5]以酚醛树脂为碳源，制备了表面修饰透明质酸的具有靶向性的OMCNs，其载药量为41 mg·g-1。 Zhu等[6]在强酸催化下，通过优化醇水比以及三嵌段共聚物浓度制备出高比表面积(SBET为998 m2·g-1)的OMCNs，负载药物分子依他康唑后的累积释药率比单纯用药的释药率多59.5%。由此可见，OMCNs在药物缓释领域具有潜在的应用价值。

但是OMCNs的靶向性不足、载药量偏低、药物控释性较差，一定程度上限制了其在生物医学领域的应用。基于纳米材料的磁靶向药物缓释系统为提高OMCNs的应用性能提供了新的转机[7]。磁靶向药物载体可以在外加磁场或内置磁场的作用下到达肿瘤部位，使得药物富集，可有效提高载体的靶向性并改善其在血液循环过程中出现的漏药现象[8,9]，减少药物分子对正常细胞的毒害作用，达到高效治疗癌症的目的。此外，药物载体在外加交变磁场的作用下产生热量[10]，利用这种热量可抑制或杀死癌细胞，达到磁热疗的作用。盐酸阿霉素(DOX)是一种广谱抗肿瘤药物，可嵌入DNA而抑制核酸的合成，具有强烈的细胞毒性作用，适用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴癌等多种癌症，因此，DOX常用来考察载体的载释药性能。DOX具有多个芳香环结构，决定其可以和OMCNs共价功能化或通过π-π作用结合，本文中，DOX可通过和肼基作用形成酰腙键以及孔道吸附的双重作用完成药物上载。另外，肿瘤细胞由于其不正常的新陈代谢导致其周围pH值会低于正常细胞，酰腙键在中性溶液中很稳定，而在酸性溶液中容易断裂，使药物输送体系可以稳定地在体内循环，而到达肿瘤细胞后，释放药物分子，实现药物的自律式靶向控制释放[11,12]。

为了提高药物载体的载药量和靶向控释性能，本文通过构建基于OMCNs的磁性有序介孔纳米碳球[13](magnetic ordered mesoporous carbon nanospheres, MOMCNs)，经氨基和肼基修饰后，最终获得含有肼基可与DOX共价结合且具有靶向和控释性能的磁靶向药物载体(hydrazine magnetic ordered mesoporous carbon nanospheres, HMOMCNs)，并考察其载释药性能。

2 实 验

2.1 MOMCNs的制备

采用软模板法制备一定量的OMCNs[14]。取0.3 g的OMCNs，分散在5 mL的无水乙醇中；另取0.3 g的Fe(NO3)3·9H2O溶解在无水乙醇中配成10%(质量分数)的溶液，并加入0.4 mL、0.1 mol·L-1的HCl以抑制Fe(NO3)3·9H2O的水解。将该溶液加到OMCNs的乙醇分散液中，超声分散均匀后，加入10 mL的去离子水，先加盖搅拌1 h，然后敞口在通风厨中继续搅拌直至乙醇挥干，最后放置在50 ℃的烘箱中干燥12 h。取出样品研磨，置于棕色小瓶，将棕色小瓶放在装有14%(质量分数)氨水溶液的10 mL聚四氟乙烯内胆中(样品和氨水不直接接触)，60 ℃水热条件下反应3 h，待反应釜冷却后，用蒸馏水和乙醇多次离心洗涤水热产物。最后，将产物干燥12 h后在N2气氛下，以5 ℃·min-1的升温速率，升到500 ℃恒温1 h，得到MOMCNs。

2.2 HMOMCNs的制备

取0.3 g的MOMCNs，分散在60 mL的乙醇和水的混合溶液中(V乙醇∶V水=2∶1)，加入2 mL的硅烷偶联剂KH-792，并滴加2 mL的冰乙酸调节pH至4～5，超声分散10 min后，置于65 ℃的恒温加热磁力搅拌器中，N2保护下反应4 h。溶液冷却后磁性分离，并用乙醇和水的混合溶液洗涤多次，最后将样品干燥得氨基修饰的MOMCNs(amination magnetic ordered mesoporous carbon nanospheres, AMOMCNs)。

精确称量23 mg的对肼基苯甲酸(4-hydrazinobenzoic acid，HBA)(0.152 mol·L-1)、29 mg的碳化二亚胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC)(0.189 mol·L-1)和26 mg的N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinamide，NHS)(0.226 mol·L-1)，溶于 pH为7.4的10 mL PBS缓冲溶液中搅拌1 h，然后将10 mg 的AMOMCNs加入上述溶液中，25 ℃下避光搅拌12 h，反应完成后磁性分离，用水多次洗涤反应产物，然后放置在50 ℃的烘箱中干燥，得到表面具有肼基的磁靶向药物载体HMOMCNs。

2.3 结构表征

采用JSM-7001F型场发射扫描电子显微镜(FESEM)对产物表面形貌进行表征，同时用其附属设备能谱仪(EDS)定性分析样品表面元素成分；用日本Rigaku D/max 2500型X射线衍射仪(XRD)对样品进行晶相结构分析；采用德国CHNOS Elemental元素分析仪对样品进行元素定量分析；德国Netzsch TG-209F3型热重分析仪(TG)分析样品的热稳定性和修饰效果；美国Quadrasorb SI系列全自动比表面积测定仪测定样品的比表面积和孔结构；德国BRUKER TENSOR 27傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)对产物表面官能团进行分析；英国Zetasizer Nano-ZS90型动态光散射仪(DLS)对样品的表面电荷分布进行测定。

2.4 HMOMCNs的载药性能

2.4.1 标准工作曲线的建立

以pH=7.4的PBS缓冲溶液做溶剂，配制一定浓度的DOX溶液，200～800 nm下全波长测定DOX的吸光度值以确定最大吸收波长。分别配制60，30，15，7.5，3.75，1.875和0.9375 μg·mL-1的DOX PBS缓冲溶液，测定其吸光度值，以浓度(C)为横坐标，吸光度(Abs)为纵坐标，做出Abs-C的关系图，并对其进行线性拟合，得到DOX的标准曲线。

2.4.2 动力学吸附测试

准确称量4 mg的HMOMCNs于棕色瓶中，加入10 mL 100 μg·mL-1的DOX溶液，在恒温振荡器25 ℃、180 r/min条件下进行避光载药实验。每隔一定时间，将溶液磁性分离，取定量的上清液经0.22 μm水相滤膜过滤后，采用紫外-可见分光光度计(UV-Vis)测试DOX的吸光度，根据标准曲线换算DOX的浓度，再根据式(1)计算出不同时间的载药量Qt(mg·g-1)。

(1)

其中：C0表示溶液中DOX的初始浓度(μg·mL-1)；Ct表示t时间的DOX浓度(μg·mL-1)；V表示反应溶液的总体积(mL)；m表示加入的HMOMCNs的质量(mg)。

2.4.3 等温吸附测试

分别配制100，300，500，700和1000 μg·mL-1的DOX溶液待用。精确称取4 mg HMOMCNs分别加入10 mL上述不同浓度的溶液中，超声20 min，待分散均匀后，将其放置在恒温振荡箱中25 ℃、180 r/min进行避光载药实验。18 h后，将溶液取出磁性分离，取一定量的上清液经0.22 μm的水相滤膜过滤后，采用UV-Vis测试剩余DOX的吸光度，并计算浓度，根据式(2)计算出HMOMCNs的载药量Qe(mg·g-1)。

(2)

其中：Ce表示平衡时的DOX浓度(μg·mL-1)；C0，V，m表示与式(1)相同。

2.5 HMOMCNs的释药性能

以DOX的初始浓度为500 μg·mL-1，时间为18 h进行载药实验。然后将2 mg装有DOX的HMOMCNs分散在5 mL的PBS(pH=7.4)缓冲溶液中，并将其置于截留分子量为1 KD的透析袋中，将透析袋置于50 mL不同pH(5.5、7.4、8.0)的PBS缓冲溶液中。在恒温摇床中37 ℃、160 r/min避光进行释药实验。每隔一定时间，取出2 mL溶液测吸光度值，同时取2 mL各自pH值的PBS溶液补充于烧杯中，利用式(3)计算DOX的累积释药率。

(3)

其中：Q(%)表示累积释药率；V0和V1分别表示溶液的总体积(50 mL)和每次取样的体积(2 mL)；CT表示T时间的DOX的释放浓度(μg·mL-1)；M表示加入的装有DOX的HMOMCNs的总质量(mg)；X表示HMOMCNs对DOX的载药率(%)(载药率=上载的药物量/载体和上载药物的总质量×100%)。

3 结果与讨论

3.1 结构表征

3.1.1 形貌分析

采用FESEM观测各阶段产物的形貌，如图1所示。从图1a中可以看出，制备的OMCNs球形特征明显，表面光滑，粒径均匀，单分散性较好，平均粒径大约为107 nm。在OMCNs基础上，浸渍法制备的MOMCNs形貌依然规整，粒径几乎保持不变(如图1b)。从图1c中可以看出，AMOMCNs表面略有粘结，且纳米球周围粗糙不平，这可能是由于KH-792偶联到纳米球表面造成的。图1d为HMOMCNs的FESEM照片，可以看出表面粘连现象略有缓解，形貌规整，粒径均一，约为115 nm，粒径略有增加。

3.1.2 物相和磁性分析

为了考察MOMCNs的晶型结构，验证其中磁性组分的存在形式，对其进行XRD分析。从图2中可以看出，在15°～30°范围内存在一个宽的衍射峰，对应了酚醛树脂高温碳化生成的无定形碳的(002)晶面。另外在2θ角为30.15°、35.56°、43.31°、53.70°、57.26°和62.90°处出现了明显的衍射峰，分别对应Fe3O4的(220)、(311)、(400)、(422)、(511)、(440)晶面，由此确定MOMCNs中的磁性组分是Fe3O4纳米粒子。

通过Scherrer公式(4)可以计算出Fe3O4纳米粒子的平均晶粒为21.35 nm。

(4)

其中：Dhkl表示晶面法线方向的晶粒大小；K为形状因子，取K=0.89；λ=0.154 nm；β表示半峰宽度，单位以弧度(rad)表示；θ为布拉格衍射角(rad)。

图2 MOMCNs的XRD图谱Fig.2 XRD pattern of MOMCNs

图3a是HMOMCNs在298 K下的磁滞回线，在15000 Oe的磁场强度下，HMOMCNs的磁饱和强度(Ms)为8.56 emu·g-1，在相同的磁场强度下，远远低于纯的Fe3O4单晶体的理论值(92.0 emu·g-1[15])，这是由于Fe3O4纳米颗粒的粒径越小，表面的非磁比例就会增大，又因为碳层的包覆也会降低颗粒的饱和磁化强度，剩磁和矫顽力分别约为1.32 emu·g-1和97 Oe，展现了HMOMCNs的近顺磁性特征。图3b是HMOMCNs的PBS溶液在磁铁作用前后的照片。当磁强为0.24 T的磁铁靠近分散液时，HMOMCNs会向有磁铁的一端移动，最终在样品瓶侧面聚集，证实HMOMCNs的磁性特征明显，可以在外加磁场的作用下实现靶向定位，此外在合成和提纯过程中也可用磁性分离。

图3 HMOMCNs的磁滞回线(a)及其PBS分散液在磁铁作用前后照片(b)和(c)Fig.3 Magnetization curve (a) and photograph of magnetic separation of HMOMCNs in PBS dispersion liquid (b) and (c)

3.1.3 元素分析

为证实AMOMCNs的表面元素组分，利用FESEM的附件EDS对样品的表面元素进行分析。从图4看出，AMOMCNs表面有碳元素、氮元素、氧元素和硅元素，这是OMCNs自身结构的性质决定的，碳含量占90.09%(原子比)。铁元素的出现，说明由浸渍法制备MOMCNs的过程中，将铁元素引入了OMCNs中。硅元素和氮元素的存在，进一步表明KH-792已经接枝在MOMCNs的表面。

图4 AMOMCNs的EDS谱图Fig.4 EDS spectrum of AMOMCNs

为了进一步验证氨基的引入，分别对OMCNs和AMOMCNs进行了元素分析。对比表1发现，氮元素由0.31%增加到了1.56%，碳元素含量由95.42%减少到76.41%，计算可得氧元素的含量由2.84%增加到19.85%。这可能是硅烷偶联剂KH-792，将末端的氨基修饰到了MOMCNs的表面，导致氮元素含量增加，同时硅、氧元素的含量相对增大，导致碳元素含量相对减少，表明KH-792被修饰在MOMCNs表面。

表1 OMCNs和AMOMCNs的元素分析

3.1.4 接枝度分析

图5中是各阶段产物在N2下的TG曲线。从图5a中看出，MOMCNs自400 ℃开始失重，800 ℃时的失重率为28.35%，而AMOMCNs在800 ℃时的失重率增加至43.25%，表明KH-792接枝在了MOMCNs的表面。800 ℃时HMOMCNs的失重率增加至47.62%，说明肼基被修饰到AMOMCNs的表面。从图5b的DTG曲线中可以看出，AMOMCNs在710 ℃附近有一个分解温度，而HMOMCNs有231 ℃和610 ℃两个分解温度，低温的失重可能是由于表面接枝稳定性较低的官能团导致，这也证实HBA在AMOMCNs表面的接枝。

图5 N2气氛下MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的TG曲线(a)和DTG曲线(b)Fig.5 TG (a) and DTG (b) curves of MOMCNs, AMOMCNs and HMOMCNs

3.1.5 比表面积和孔结构分析

图6是各阶段产物的N2吸附-脱附曲线和孔径分布图。从图6a中可以看出，4个样品的N2吸附-脱附曲线类型一致，根据IUPAC分类，曲线类型均属于Ⅳ型曲线，表明产物均属于介孔材料。同时，曲线中滞后环的存在，说明样品的孔径较均一。

图6 OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的N2吸附-脱附曲线(a)和孔径分布图(BJH方法)(b)Fig.6 N2 adsorption-desorption curves (a) and the pore size distribution curves (BJH method) (b) of OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs and HMOMCNs

表2总结了OMCNs、MOMCNs、AMOMCNs和HMOMCNs的比表面积、孔体积和孔径。从表中可以看出，OMCNs的SBET为604.382 m2·g-1，孔体积(Vtotal)为0.490 cm3·g-1，孔径为3.058 nm，属于高比表面积介孔材料。一般来说，未经磁化的OMCNs因其具有较高的比表面积而具有高的载药量，而经过磁化或功能化修饰的材料其比表面积会有降低，载药量也会有一定的降低。经过浸渍和退火磁化处理后，MOMCNs的SBET降低了148.612 m2· g-1，Vtotal略有升高，可能是Fe3O4纳米颗粒本身密度大，比表面积小，其镶嵌在MOMCNs的碳层结构中，占据或堵塞材料的孔结构，再次退火处理时，碳骨架膨胀，导致孔容增大，材料比表面积减小。研究经验表明：介孔纳米碳材料被磁化的程度将影响材料的比表面积、孔径和孔结构，进而影响药物的上载与释放性能[16]。与MOMCNs相比，AMOMCNs的SBET降低了407.644 m2·g-1，Vtotal从0.510 cm3·g-1降低到0.234 cm3·g-1。一方面，由于KH-792交联聚合在MOMCNs的表面，堵塞了部分介孔结构；另一方面，SBET的测试是在干态的真空条件下进行的，接枝在MOMCNs表面的KH792也是以聚合物的干态存在，孔隙特征不明显，导致SBET的降低。此外，与MOMCNs相比，AMOMCNs的孔径由3.054 nm增加至3.794 nm，这可能是因为接枝修饰后形成的聚合物表面也有一定的网状结构和缺陷使得其孔径增加。HMOMCNs的SBET和AMOMCNs相比，略有增大，可能是在接枝HBA的过程中增大了载体表面的粗糙度，增大了SBET，Vtotal也略有增大，孔径减小。药物分子的粒径通常在1.5 nm以上，当载体的孔径至少大于药物分子粒径的1.5倍时才能有较好的吸附作用[5]，所以本文制备的HMOMCNs药物载体可以满足这样的要求。

表2 OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的比表面积、孔径和孔体积

3.1.6 表面官能团分析

利用FTIR光谱对反应各阶段产物的官能团进行表征，结果如图7所示。OMCNs在3439 cm-1处宽的吸收峰为其-OH官能团的吸收峰；在2926、1635和1400 cm-1处出现的吸收峰分别是由-C-H、-C=O和-C=C等官能团产生。上述吸收峰的存在证明OMCNs表面含有丰富的官能团。对比MOMCNs和OMCNs的吸收光谱发现，-OH的峰强相对减弱，而且在3125 cm-1处出现了-N-H的吸收峰，这可能是由于在制备MOMCNs的过程中使用氨水水热处理OMCNs，少量氨水参与了反应，在OMCNs表面形成-N-H造成的。和MOMCNs相比，AMOMCNs在1077 cm-1处新的吸收峰，归因于Si-O的伸缩振动峰，表明KH-792接枝到了MOMCNs的表面，而KH-792中N-H的伸缩振动峰和弯曲振动峰均与原MOMCNs的FTIR光谱中的吸收峰重合，故无明显变化。HMOMCNs表面引入苯环和酰胺键，二者的特征吸收峰均出现在1635 cm-1附近，与之前的吸收峰重合，因此HMOMCNs的FTIR光谱没有明显的变化。

图7 OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的红外光谱图Fig.7 FTIR spectra of OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs and HMOMCNs

3.1.7 表面电荷分布分析

为了研究在OMCNs表面修饰不同官能团或化合物对各阶段产物的表面电荷变化以及颗粒之间相互排斥或吸引力强度的影响，分别对各阶段产物进行了Zeta电位测试，以反映分散体系的稳定性，每种样品的电位均在10 mV以内，这是由于悬浮在溶液中的纳米粒由于氢键和范德华力的作用容易吸引团聚，体系不稳定，导致其Zeta电位较低。其中，OMCNs的电位是7.60 mV，而MOMCNs的电位是8.20 mV，说明磁性组分的引入并没有明显改变OMCNs的表面电荷。AMOMCNs的电位只有0.79 mV，表明氨基的修饰使得AMOMCNs表面活性增大，在溶液中的稳定性变差，更易于快速凝聚。加入HBA后，HMOMCNs的电位提高至4.97 mV，稳定性增加，这是由于表面部分氨基与羧基苯肼反应造成的。各阶段产物在表面电荷分布上发生的变化，说明每一步的修饰都达到了预期的效果。

3.2 载释药性能评价

3.2.1 标准曲线

经全波长测定DOX的最大吸收波长在480 nm处，通过线性回归可得Abs-C的关系，如图8所示，标准曲线方程为：y=0.01645x，R2=0.99969。

图8 DOX的标准曲线Fig.8 The standard curve of DOX

3.2.2 载药性能

考察HMOMCNs对DOX的吸附平衡时间和最大平衡吸附量，25 ℃下HMOMCNs对DOX的动力学吸附曲线和不同浓度的等温吸附曲线如图9。

从图9a可以看到，在吸附开始时，HMOMCNs对DOX的吸附量随着时间的增大而快速增大，随后减缓并趋于稳定，在18 h基本达到平衡，平衡时的吸附量为131.91 mg·g-1。图9b中，HMOMCNs对DOX的平衡吸附量随着DOX初始浓度的增大而逐渐增大。当DOX初始浓度达到500 μg·mL-1时，最大平衡吸附量为529.18 mg·g-1，之后不随初始浓度发生变化。

Zhang等[17]制备了SBET为393 m2·g-1的空心MOMCNs，并应用于药物缓释领域，结果显示对DOX的载药量为375 mg·g-1，而本文的HMOMCNs的SBET为52.790 m2·g-1，但最大载药量(529.18 mg·g-1)却高于空心MOMCNs的载药量。推测在DOX的载药过程除了有孔道吸附作用外，DOX和HMOMCNs表面肼基的酰腙键作用可以明显提高DOX的上载量。

图9 25 ℃时HMOMCNs的动力学吸附曲线(a)和等温吸附曲线(b)Fig.9 Effect of contact time on the adsorption of DOX(100 μg·mL-1) onto HMOMCNs (a) and isothermal adsorption of DOX onto HMOMCNs at 25 ℃(b)

3.2.3 释药性能

图10是在37 ℃下，DOX-HMOMCNs在不同pH下的释药曲线，从图10中可以看出，在不同pH环境下，DOX可以从载体上缓慢释放，说明HMOMCNs确实有一定的缓释作用，且基本在10 h左右释放达到平衡，改变缓冲溶液的pH值可以有效控制DOX的释药。当pH为8.0时，释药率仅为13%，随着pH的降低至7.4时，释药率增加为31%，继续降低pH为5.5，DOX的释药率达到了76%。HMOMCNs之所以具有pH响应性，有以下两个原因：一方面，HMOMCNs与DOX的结合是由于对酸敏感的酰腙键，在酸性条件下容易断裂，在中性及弱碱条件下较稳定；另一方面，由于HMOMCNs和DOX之间有π-π堆积作用和疏水作用，中性和弱碱条件下，DOX会脱盐而变得疏水与载体紧密结合，而在酸性条件下，DOX被质子化，亲水性增强，从而容易释放在溶液中。

图10 37 ℃时HMOMCNs在不同pH下的释药曲线Fig.10 DOX release curves of the HMOMCNs under different pH value at 37 ℃

4 结 语

为了改善纳米药物载体在输送药物过程中容易发生的漏药现象，提高纳米药物载体材料对药物的控释能力，本实验设计通过共价结合的腙键作用和孔道吸附的双重作用共同将DOX负载在HMOMCNs药物载体上，一方面提高载药量，另一方面实现药物的控释。结果表明：

(1)以OMCNs为载体，经过磁性、氨基和肼基化修饰后，制备可以和DOX共价结合的载体HMOMCNs，其球形形貌规整，粒径为100 nm左右，孔径为3.395 nm，磁性特征明显，可以达到磁靶向输送药物的目的；

(2)分别进行吸附动力学测试和等温吸附测试，考察HMOMCNs对DOX的负载能力，结果显示，当载药时间为18 h、DOX初始浓度为500 μg·mL-1时，载药量达到最大，为529.18 mg·g-1；

(3)HMOMCNs药物载体对DOX具有明显的pH控释能力，缓释速率和累积释药率随着pH值变化而变化。当pH=5.5时，累积释药率在10 h达到最大，最大值为76%。

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