胰激肽原酶联合木丹颗粒与甲钻胺治疗糖尿病周围神经病变的临床研究

沈亚东 吴继峰

[摘要] 目的 探討胰激肽原酶联合木丹颗粒与甲钻胺治疗糖尿病周围神经病变的临床效果。方法 选择2015年3月—2017年12月在该院就诊并接受治疗的98例糖尿病周围神经病变患者为研究对象，采用随机数字表法，分为治疗组（34例）和对照Ⅰ组（32例）和对照Ⅱ组（32例），治疗组使用胰激肽原酶加木丹颗粒加甲钻胺治疗，对照Ⅰ组使用木丹颗粒加甲钻胺治疗，对照Ⅱ组使用胰激肽原酶加甲钻胺治疗，所有患者均连续治疗4 周。观察3组患者治疗前和治疗后的临床疗效、多伦多临床评分系统评分、周围神经传导速度改变的差异并进行比较。结果 治疗组有效率高于对照Ⅰ组及对照Ⅱ组，差异有统计学意义（P<0.05）；3组患者治疗后的多伦多临床评分系统评分均低于治疗前，治疗组降低幅度高于对照Ⅰ组及对照Ⅱ组，差异有统计学意义（P<0.05）；3组患者治疗后的神经传导速度均高于治疗前，治疗组改善幅度高于对照Ⅰ组及对照Ⅱ组，差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者均无因为不良反应情况而需要调整者，所有患者均无严重不良反应 。结论 糖尿病周围神经病变患者使用胰激肽原酶加木丹颗粒加甲钻胺治疗，疗效较好，不良反应较轻，值得临床应用推广。

[关键词] 胰激肽原酶；木丹颗粒；甲钻胺；糖尿病周围神经病变

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）11（b）-0014-04

Clinical Study on Kallidinogenase， Mudan Granule and Meeobalamin in Treatment of Diabetic Neuropathy

SHEN Ya-dong， WU Ji-feng

Kidney Department of Endocrinology， Rugao Boai Hospital， Rugao， Jiangsu Province， 226500 China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of kallidinogenase， mudan granule and meeobalamin in treatment of diabetic neuropathy. Methods 98 cases of patients with diabetic neuropathy admitted and treated in our department from March 2015 to December 2017 were selected as the research objects and randomly divided into three groups， including the treatment group with 34 cases， the control I group with 32 cases and the control Ⅱ group with 32 cases， and the treatment group were treated with kallidinogenase and mudan granule， while the control II group were treated with kallidinogenase and methamines， and all patients were treated for consecutive four weeks， and the clinical curative effect， Toronto clinical marking system score， peripheral nerve conduction velocity were compared before and after treatment. Results The effective rate in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， and the Toronto clinical marking system scores were lower than those before treatment， and the decreasing range in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， after treatment， ten nerve conduction rate of the three groups was higher than that before treatment， and the improvement range in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， and no patients needed the adjustment due to the adverse reactions， and all patients had no serious adverse reactions. Conclusion The curative effect of kallidinogenase， mudan granule and meeobalamin in treatment of diabetic neuropathy is good with mild adverse reactions， and it is worth clinical promotion and application.

[Key words] Kallidinogenase； Mudan granule； Meeobalamin； Diabetic neuropathy

我国是目前全球糖尿病（DM）患病人数最多的国家，糖尿病周围神经病变（DPN）是其临床最多见的并发症之一，患病率约达40%以上，DPN在临床治疗上有一定困难，有部分患者甚至致残。该研究选取2015年3月—2017年12月收治的98例患者为研究对象，在对DPN的临床治疗中应用胰激肽原酶联合木丹颗粒加甲鉆胺治疗，疗效较为满意，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在该科就诊并接受治疗的98例DPN确诊患者为研究对象，采用随机数字表法分组，为胰激肽原酶加木丹颗粒加甲钻胺组（治疗组）34例，男18例，女16例，年龄46～73岁、平均（61.5±8.9）岁，病程7～22年、平均（10.2±3.5）年，多伦多临床评分系统（TCSS）评分6～13分、平均（8.57±1.77）分，糖化血红蛋白（HbA1c）7.3%～12.5%、平均（8.62±1.86）%；木丹颗粒加甲钻胺组（对照I组）32例，男16例，女16例，年龄47～75岁、平均（62.1±9.7）岁，病程8～23年、平均（10.3±3.7）年，TCSS评分6～12分、平均（8.45±1.42）分，HbA1c7.1%～12.9%、平均（8.59±1.91）%；胰激肽原酶加甲钻胺组（对照II组）32例，男16例，女16例，年龄47～74岁、平均（61.7±9.2）岁，病程6～21年、平均（10.1±3.4）年，TCSS评分7～13分、平均（8.49±1.36）分，HbA1c7.4%～11.8%、平均（8.55±1.77）%；3组病例患者一般资料各项比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者均符合DPN（中国2 型DM防治指南2013 年版）的诊断标准（注意排除相关其他疾病）[1]。排除DM急性并发症；排除伴有严重的心脑血管疾病及肝肾功能不全者；排除妊娠或哺乳期妇女；排除肿瘤患者。所有患者均签署知情同意书，经该院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

基础治疗：所有患者在入组前应用的运动、饮食及降糖药物治疗方案基本不变，必要时根据情况适当调整药物的剂量或品种，所有患者均在开始治疗前1 个月使血糖控制接近或达到目标值（中国2型DM防治指南2013年版），且无低血糖发生；控制血压及血脂，所有患者疗程均4周。

1.2.1 治疗组 34例患者，给予给予木丹颗粒（国药准字Z20080033），7 g/次，饭后温水冲服，3次/d，胰激肽原酶（国药准字H19993089，商品名怡开）240 U/次，口服，3次/d，甲钻胺（国药准字H20080290）0.5 mg/次，口服，3 次/d，疗程为持续4周。

1.2.2 对照I组 32例患者，给予木丹颗粒，7 g/次，饭后温水冲服，3次/d，甲钻胺0.5 mg/次，3 次/d，疗程为持续4周。

1.2.3 对照II组 2例患者，给予胰激肽原酶240 U/次，3 次/d，甲钻胺0.5 mg/次，3 次/d，疗程为持续4周。

l.3 观察指标

①所有3组患者在治疗前和治疗后采用TCSS（包括患者神经症状、感觉功能及神经反射，总分共计为19分）进行评分。

②所有患者治疗前和治疗后分别测定血脂、糖化血红蛋白、空腹血糖、饭后2 h血糖、血压和肌电图（腓总神经及正中神经的感觉神经和运动神经传导速度）等。

③疗效判定有效：自觉症状（疼痛、麻木、感觉异常）较前改善，体格检查（膝反射、跟腱反射）较前好转，但未达正常，神经传导速度较治疗前虽有所提升，但速度提升在5 m/s以下。显效：感觉无明显症状或症状有显著好转，膝反射及跟腱反射基本正常，神经传导速度接近或能够达到正常或加快速度≥5 m/s。无效：自觉症状无好转，膝反射及跟腱反射无好转，神经传导速度较治疗前无好转。显效+有效=总有效。

1.4 统计方法

对数据应用SPSS 23.0统计学软件进行统计学研究分析。以均数±标准差（x±s）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者治疗后临床疗效比较

治疗组有效率高于对照I组及对照II组，差异有统计学意义（P<0.05）

2.2 各组患者治疗前和治疗后TCSS评分对比

治疗前3组TCSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3组TCSS 评分均降低，治疗组降低幅度高于对照I组及对照II组，差异有统计学意义（P<0.05）

2.3 3组患者治疗前后神经传导速度比较

治疗前3组神经传导速度比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3组神经传导速度均改善（P<0.05），治疗组改善幅度高于对照I组及对照Ⅱ组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 安全性

治疗组有1例轻度上腹部不适，对照I组有1例上腹部不适，对照II组有1例轻度乏力，均为一过性，均继续完成治疗；所有患者均无因为不良反应情况而需要调整者，所有患者均无严重不良反应。无其他异常表现。

3 讨论

DM是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，可导致多个系统损害，使心脏、神经、血管、眼、肾等组织器官发生慢性进行性病变、功能减退和衰竭。2013年我国成人2型DM患病率达10.4%[2]，DPN是其众多并发症中最常见的。DPN发病机制不完全清楚，为多方面共同作用，包括氧化应激、多元醇代谢旁路过度活跃、神经缺血缺氧、生长因子缺乏、糖基化终末产物增加、r-亚麻酸缺乏、蛋白激酶C增加、遗传因素及免疫异常等[3]。DM患者在高血糖状态下，葡萄糖直接进入神经、肾组织或视网膜的细胞中，醛糖还原酶（醛糖还原酶是山梨醇代谢旁路的主要限速酶，在高血糖状态下，醛糖还原酶的活力显著提高，从而使葡萄糖向山梨醇的转化明显加速，从而使得山梨醇在神经细胞内的大量蓄积，损伤神经细胞的功能）催化葡萄糖可以生成山梨醇，山梨醇脱氢酶作用于山梨醇使其转变成果糖，但是神经组织内没有果糖激酶，从而使果糖不能得到利用，继而造成大量山梨醇和果糖堆积，细胞内渗透压明显升高，从而使得神经细胞肿胀、变性、坏死，导致神经病变[4]。还原型辅酶Ⅱ是醛糖还原酶催化葡萄糖生成山梨醇过程中的辅酶，还原型辅酶Ⅱ的消耗，能够导致一氧化氮合成下降，诱导氧化应激的发生（氧化应激时细胞内产生的的自由基过多不能被清除，细胞内能量的代谢、信号的转导及基因转录的表达受到影响，进而引起机体组织坏死和细胞凋亡[5]），直接损伤神经细胞。微血管病变与DPN发病密切相关，血小板聚集，微血管狭窄甚至闭塞，导致神经缺血、缺氧引起神经病变[3]。另外神经生长因子缺乏、神经轴突转运异常、脂代谢紊乱及自身免疫因素等均在DPN的发生发展过程中发挥着作用。DPN治疗目前缺乏特效的药物，常使用抗氧化应激的硫辛酸[6]，改善微循环的前列地尔[7]，改善代谢紊乱的醛糖还原酶抑制剂依帕司他[8]，静滴改善神经纤维营养代谢的甲钴胺[9]等，均有一定的疗效，但单独应用疗效均不十分满意，多种药物联合应用治疗能同时针对多个方面的病因，能明显改善疗效，而这些药物大多为静脉制剂，很多需要在院期间进行，费用也不低，很多患者难以在院治疗。本研究考虑采用中西药联合应用，充分发挥各自的优势提高疗效，笔者探讨研究适合大多患者且应用方便的口服药治疗方案。

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，能够参与机体内部的一碳单位循环和合成蛋氨酸的转甲基反应，可以利用体外摄取的叶酸促进神经细胞内蛋白和卵磷脂的合成，从而使得神经元轴突再生和轴浆转运，促进髓鞘形成，轴突修复， 调节核酸代谢，并且能提高突触间乙酰胆碱水平，从而使神经元之间传导速度得到提升， 改善肢体疼痛麻木和感觉异常等症状，而且甲钴胺比其他药物更易进神经元细胞，Fajardo RJ等[10]的研究显示，应用甲钴胺治疗可有效加快患者运动和感觉神经传导速度，缓解患者疼痛感，改善DPN的症状。甲钴胺已广泛用于治疗DPN，但实践中发现， 甲钻胺治疗神经损害较为严重的DPN患者疗效并不令人满意[11]，该研究因此将其作为基本药物。胰激肽原酶由4种糖和18种氨基酸组成，能激活胰激肽原酶-激肽系统， 使得血管扩张， 血管通透性和血流量得到改善，改善微循环，调整血压等；另外还能通过组氨多肽和缓激肽对血栓烷B2的负反馈，促使血管内皮细胞产生前列环素，从而使血小板效应受到抑制；能激活纤溶酶原变为纤溶酶，使纤溶活性得到提高，使血浆中纤维蛋白含量降低，有利于防止血栓形成，能够降低血粘度，能够减少心肌细胞缺氧性损伤，临床应用于微循环障碍性疾病，治疗DPN也有一定疗效[12]。木丹颗粒是首个对DPN起明确治疗作用的纯中药制剂，其中[13]黄芪有补气升阳，益卫固表，利水消肿，托疮生肌的功效，其能利尿抗衰老降压，增强机体免疫功能、减少尿蛋白、增强心肌收缩力；赤芍具有清热凉血活血散於消癥行滞止痛的功效，其能扩张冠状动脉，提高耐缺氧能力，抗血小板聚集，抗血栓形成，改善微循环，解痉，镇痛；延胡索、川芎均具有活血行气止痛的功效，延胡索有明显的镇痛镇静作用；川芎能抑制血管平滑肌收缩，扩冠，改善心肌缺氧，增加脑和肢体血流量，降低外周血管阻力，改善微循环，抑制血小板聚集，预防血栓形成，调整免疫系统功能，能降压及镇静。三七具有化瘀止血、活血定痛的功效，有显著抗凝作用，能抑制血小板聚集，促进纤溶，使血粘度下降，镇痛镇静。鸡血藤具有行血活血舒筋活络的功效，红花具有活血祛瘀消癥理气消肿止痛的功效，有增加冠脉流量，抑制血小板聚集，增加纤溶的作用。丹参具有活血化瘀凉血安神的功效，能扩冠，扩张外周血管，改善微循环，抗凝，促进纤溶，抑制血小板聚集，抑制血栓形成，抑制血管粥样斑块形成，提高机体耐缺氧能力，促进组织的修复，增强免疫功能，降血脂及抗纤维化。苏木具有活血散瘀消肿止痛的作用。苏木和丹参另外还有阻断或抑制醛糖还原酶，使山梨醇降低，使果糖及糖基化蛋白降低的作用[14]。以上多味中药合用，能起到益气活血、通络止痛、祛瘀生新的功效。于世家等[18]认为DPN的发病关键在于血瘀改变及气虚、阴虚。为本虚标实之证，气虚气血不足为其本，瘀血阻络为其标。气虚及阴虚都能导致血瘀，而血瘀状态又能够影响体内精微物质的输送，气虚与血瘀状态两方面相互影响，贯穿于DPN的整个疾病过程。木丹颗粒以黄芪为君药用它大补脾胃之元气，使气旺以促血行，祛瘀的同时而不伤正，配以延胡索和三七为臣药， 辅助黄芪活血化瘀、通络止痛，以赤芍、丹参、川芎、紅花、苏木、鸡血藤等为佐使，诸药合用，标本兼治，体现了整体与局部、辩证与辨病相结合的特点。DPN中医证候分布规律[15]也提示木丹颗粒适合绝大部分患者。研究表明木丹颗粒明显改善DPN患者症状[16]；能使DM大鼠体内红细胞山梨醇的含量明显降低，神经传导速度提高[17]；上调DM大鼠坐骨神经神经生长因子mRNA 表达，保护受损的神经[18]；使DM大鼠神经组织中Na+-K+-ATP 酶的水平改善；增加DM大鼠环磷酸腺苷、环磷鸟嘌呤核糖苷的含量，提高神经传导速度；使DPN大鼠神经细胞凋亡受到抑制[19]；使DPN大鼠血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子的含量下降，保护损伤神经，使大鼠坐骨神经血管内皮生长因子蛋白表达不必代偿性增加[20]，血超氧化物歧化酶水平含量显著上升，发挥抗氧化应激作用；使血栓素/6-酮-前列腺素的比值降低，血比黏度、纤维蛋白原含量下降，改善血液循环；使5-羟色胺水平下降，血清β-内啡肽水平升高，有效镇痛[21]。

该研究显示，胰激肽原酶联合木丹颗粒加甲钴胺三者联用较未联用前效果更加出色，3种药物作用互相叠加，显著地改善DPN症状，神经传导速度改善优异，TCSS评分降低明显，治疗组较对照I组及对照II组差异有统计学意义（P<0.05）。该次研究还观察到治疗组常在治疗1～2周患者症状即开始好转，较对照组见效迅速。目前尚无三者在分子生物学、药效学作用互补的研究报道，效果出色可能是由于木丹颗粒标本兼顾，抗氧化应激，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制醛糖还原酶，使代谢异常得到改善；胰激肽原酶激活胰激肽原酶-激肽系统的同时促进前列环素的生成，扩张血管，改善微循环，使神经细胞缺血缺氧得到纠正；甲钴胺促进轴突修复，使受损神经传导速度提升，缓解疼痛感，3种药物联合应用综合干预DPN的病理基础，起到了多靶点多途径的协同作用，故而获得较好的效果。该研究使用胰激肽原酶加木丹颗粒联合甲钴胺治疗DPN，临床反应好，使用方便，所有患者在治疗过程中，均未出现严重不良反应，具有良好的临床安全性。

综上所述，DPN患者使用胰激肽原酶联合木丹颗粒与甲钻胺治疗，疗效较好，临床应用方便，不良反应较轻，值得临床医疗实践中推广应用。

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（收稿日期：2018-08-21）