吉西他滨用于膀胱腔内灌注的临床研究

黄骥 熊剑勇

[摘要] 目的 探讨吉西他滨用于膀胱腔内灌注预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发的疗效和安全性。 方法 选取2013年6月～2016年6月我院经尿道膀胱肿瘤电切术后确诊为非肌层浸润性膀胱癌的患者54例，随机分为两组，每组27例，分别给予吉西他滨1000 mg和吡柔比星30 mg膀胱腔内灌注，随访18～36个月，观察肿瘤的复发情况和毒副反应的出现情况。 结果 Ⅰ组复发率为18.52%，Ⅱ组复发率为22.22%，差异无统计学意义（P=0.42）。Ⅰ组膀胱刺激征的出现率为14.81%，Ⅱ组膀胱刺激征的出现率为48.15%，差异有统计学意义（P=0.01）。 结论 吉西他滨作为可选择化疗药物用于预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发有一定的临床價值，其膀胱刺激征的发生率明显优于吡柔比星。

[关键词] 膀胱癌;膀胱灌注;化疗;膀胱肿瘤电切

[中图分类号] R694          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2018）36-0082-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of gemcitabine used for intravesical instillation in the prevention of postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer. Methods A total of 54 patients with non-muscle invasive bladder cancer who underwent transurethral resection of bladder tumors from June 2013 to June 2016 were randomly divided into 2 groups， 27 patients in each group， given either gemcitabine 1000 mg or pirarubicin 30 mg by intravesical instillation， and were followed up for 18-36 months， to observe the tumor recurrence and the occurrence of toxic and side effects. Results The recurrence rate was 18.52% in group I and 22.22% in group Ⅱ. The difference was not statistically significant（P=0.42）. The incidence of bladder irritation in group I was 14.81%， and the rate of bladder irritation in group Ⅱ was 48.15%， the difference was statistically significant（P=0.01）. Conclusion Gemcitabine as a selective chemotherapy drug has a certain clinical value in preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer， and the incidence of bladder irritation is significantly lower than that of pirarubicin.

[Key words] Bladder cancer;Intravesical instillation;Chemotherapy;Bladder tumor resection

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见肿瘤。早期膀胱肿瘤可以通过微创手术达到根治效果，预后较好。但膀胱肿瘤也具有较高的复发率，部分患者在复发的同时伴随进展。如何预防膀胱肿瘤的复发成为膀胱肿瘤治疗的重点之一。膀胱内灌注是传统的预防膀胱肿瘤术后复发的方法，根据药物的不同分为免疫灌注和化疗灌注两大类。吉西他滨是晚期膀胱癌化疗的常用药物之一，对膀胱肿瘤细胞的抑制作用已得到公认，国内外使用吉西他滨作为膀胱腔内灌注的药物也有一定的研究报道。本研究吉西他滨用于膀胱腔内灌注的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年6月～2016年6月我院收治的非肌层浸润性膀胱癌患者54例为研究对象，均行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理为非肌层浸润性膀胱癌。其中男31例，女23例，年龄23～76岁，单发肿瘤33例，多发肿瘤21例。随机分为两组，各27例，每组性别、年龄分布组成大致相同，具有可比性。Ⅰ组给予吉西他滨膀胱灌注，Ⅱ组给予吡柔比星膀胱灌注。

1.2 方法

54例患者均采取术后即刻灌注联合持续灌注的方法，在经尿道膀胱等离子电切术后24 h之内开始第1次药物膀胱灌注，1周后行第2次膀胱灌注，每周1次共6次，然后改为每月1次，持续1年。灌注药物经盐水50 mL稀释后灌入排空尿液的膀胱腔内，保留30 min后排出，保留期间变换体外（仰卧、俯卧、左侧卧、右侧卧）。Ⅰ组使用药物为吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司、国药准字H20030104、规格200 mg/瓶）1000 mg，Ⅱ组使用药物为吡柔比星（深圳万乐药业有限公司、国药准字H10930105、规格10 mg/瓶）30 mg。

1.3 观察指标

本研究所有患者随访18～36个月。肿瘤复发情况以膀胱镜检查评估，术后每3～6个月行1次膀胱镜检查，1年后每6～12个月行1次膀胱镜检查，对膀胱新生物及可疑病变夹取活检，病理证实为膀胱癌的定义为复发。灌注毒副反应以血尿常规肝肾功能情况及膀胱刺激征的出现与否作为评估标准。

1.4统计学方法

应用SPSS17.0软件进行统计分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组灌注结果

Ⅰ组27例术后行吉西他滨膀胱灌注，随访18～36个月。肿瘤复发5例，复发率为18.52%，复发后再次行膀胱肿瘤电切，术后辅以吉西他滨膀胱灌注，有1例因多次复发行膀胱癌根治术，1例因进展为肌层浸润性膀胱癌而行膀胱癌根治术。4例出现轻度膀胱刺激征，因能继续耐受膀胱灌注，未停止。27例患者血尿常规肝肾功能均无明显与灌注相关性异常。

Ⅱ组27例术后行吡柔比星膀胱灌注，随访18～36个月。肿瘤复发6例，复发率为22.22%，复发后再次行膀胱肿瘤电切，术后辅以吡柔比星膀胱灌注，有1例因多次复发行膀胱癌根治术，2例因进展为肌层浸润性膀胱癌而行膀胱癌根治术。13例出现膀胱刺激征，其中4例因严重膀胱刺激征停止吡柔比星膀胱灌注，改行其他药物灌注。27例患者血尿常规肝肾功能均无明显与灌注相关性异常。

2.2 两组复发率及膀胱刺激征出现率比较

Ⅰ组复发率为18.52%（5/27），Ⅱ组复发率为22.22%（6/27），差异无统计学意义（χ2=0.231，P=0.42）。Ⅰ组膀胱刺激征的出现率为14.81%（4/27），Ⅱ组膀胱刺激征的出现率为48.15%（13/27），差异有统计学意义（χ2=6.78，P=0.01）。

3 讨论

非肌层浸润性膀胱癌经局部手术治疗后，仍具有较高的复发率及进展率[1]。膀胱腔内药物灌注能有效降低膀胱癌的术后复发率[2]。适合用于膀胱内灌注的药物主要分为两大类，一类为免疫制剂药物，如卡介苗等;另一类为化疗药物，如吡柔比星、吉西他滨等[3]。2014中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐所有非肌层浸润性膀胱癌患者术后辅助膀胱灌注治疗，对于低危非肌层浸润性膀胱癌推荐术后即刻灌注化疗药物，对于中高危非肌层浸润性膀胱癌推荐持续灌注化疗药物或免疫药物[4]。

免疫制剂用于膀胱腔内灌注主要通过诱导机体局部免疫反应，增加膀胱黏膜细胞内和尿液中细胞因子的表达，从而达到预防肿瘤复发，控制肿瘤进展的目的。常用药物有卡介苗、干扰素、链球菌制剂等[5]。化疗药物用于膀胱腔内灌注主要通过药物直接杀灭术中散播的肿瘤细胞及被膀胱黏膜上皮细胞吸收后产生类似静脉化疗的作用杀灭残余癌细胞，从而达到预防肿瘤复发的目的[6]。

化疗药物用于膀胱腔内灌注的效果已得到普遍认可，在药物的种类选择上也有较大的空间，从灌注预防肿瘤复发及毒副反应产生的原理来分析，适用于膀胱腔内灌注的化疗药物应当具有以下几个特点：（1）药物对膀胱癌细胞具有抑制作用，且不易产生耐药效应;（2）药物分子量应较大，不易透过细胞间隙进入血液循环;（3）药物的脂溶性应较好，易于进入肿瘤细胞发挥作用。根据各类文献报道，目前常用与膀胱灌注的化疗药物有丝裂霉素C（Mitomycin C，MMC）、羟喜树碱（10- Hydroxycamptothecine，HPT）、表阿霉素（表柔比星 Epirubicin，EPI）、吡柔比星（吡喃阿霉素，Pirarubi-cin，THP）、吉西他滨（ Gemcitabine，GEM）等。

丝裂霉素是抗生素类抗肿瘤药物，通过抑制DNA的复制、促进肿瘤细胞的凋亡而达到控制肿瘤细胞生长的作用，刘黎涛等[7]报道了58例非肌层浸润性膀胱癌患者术后使用丝裂霉素膀胱灌注的效果，表阿霉素40 mg溶解于生理盐水50 mL，持续灌注（每周1次，3个月后每2周1次，3个月后每月1次，共2年），随访36个月，膀胱肿瘤复发9例，复发率为17.0%。羟喜树碱是一种细胞周期特性抗肿瘤药物，通过干扰肿瘤细胞DNA复制及引导肿瘤细胞凋亡而达到抗肿瘤效果，王成勇等[8]报道了136例非肌层浸润性膀胱癌患者术后使用羟喜树碱膀胱灌注的效果，羟喜树碱40 mg溶解于生理盐水40 mL，术后即刻灌注联合持续灌注（每周1次共用8次，每月1次共用10次），随访8～22个月，膀胱肿瘤复发21例，复发率为15.4%。表柔比星和吡柔比星属于蒽环类抗癌药，是阿霉素半合成的衍生物，既能抑制DNA的合成，也能抑制RNA的合成，在细胞周期的各个阶段中发挥抗肿瘤作用，是目前泌尿外科应用最广的膀胱腔内灌注药物，武斌等[9]报道了163例非肌层浸润性膀胱癌患者术后使用表阿霉素膀胱灌注的效果，表阿霉素40 mg溶解于生理鹽水20 mL，持续灌注（每周1次，连续8周后每月1次，直至1年），随访8～24个月，膀胱肿瘤复发27例，复发率为16.33%。吉西他滨是一种新型抗肿瘤药物，属于嘧啶类抗代谢产物，吉西他滨进入细胞后转变为磷酸化代谢物发挥抗肿瘤作用。首先，代谢产物吉西他滨二磷酸（dFdCDP）抑制DNA的合成。其次，吉西他滨三磷酸（dFdCTP）与内源性dCTP相互竞争掺入DNA使DNA复制终止。再次，吉西他滨还可有通过自增强作用加强自身活性。王伟[10]报道了44例非肌层浸润性膀胱癌患者术后使用吉西他滨膀胱灌注的效果，吉西他滨1000 mg溶解于生理盐水50 mL，术后即刻灌注联合持续灌注（每周1次共用8次，每月1次共用10次），随访8～24个月，膀胱肿瘤复发8例，复发率为18.2%。

吉西他滨用于膀胱灌注有一定的基础研究及临床研究，Cozzi等[11]应用猎犬进行膀胱灌注试验，确定了1000 mg/m2的安全剂量。Matera等[12]应用新西兰兔进行膀胱灌注的试验也取得了类似的研究结果。Brausi等[13]观察了12例膀胱癌患者使用吉西他滨膀胱灌注的局部和全身毒福作用，即使在使用了2000 mg的最高剂量情况下，并没有产生全身和局部的毒副作用，血浆中也没有检测到吉西他滨。刘秋莲等[14]研究了吉西他滨对膀胱癌细胞的敏感性试验，试验结论认为随着给药时间的延长，药物浓度的增强，癌细胞的凋亡速度增快，所以吉西他滨对膀胱癌细胞的增殖有阻碍作用。杨鹏等[15]也做了相同的研究，但结论几乎相反，试验结论认为吉西他滨对膀胱癌细胞的增殖无明显抑制作用，而且膀胱癌细胞对吉西他滨的耐药率高达90%。

综上所述，吉西他滨用于非肌层浸润性膀胱癌的术后灌注越来越广，基础研究表明吉西他滨膀胱灌注后极少吸收入血液循环，临床观察也证实了吉西他滨的毒副反应发生率较低，增加了一种膀胱化疗药物灌注的可选药物。在整体疗效上本研究提示吉西他滨膀胱灌注抑制肿瘤复发的效果与吡柔比星膀胱灌注并无显著差异，国内外的类似研究结论差异较大，其疗效有待进一步大样本数据证实。

[参考文献]

[1] Ahn JJ，McKiernan JM.New agents for bacillus Calmette-G uérin-r efractor y bladder cancer[J].Urol Clin North Am，2013，40（2）：219-232.

[2] Sternberg CN，Skoneczna I，Kerst JM，et al. Imme-diate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder（ EORTC 30994）：A ninter group，open-label，randomized phase 3trial[J].Lancet Oncol， 2015，16（1）：7 6-86.

[3] 张惟，罗志刚，丁卓.非肌层侵润性膀胱癌的治疗[J].现代生物医学进展，2011，15（7）：1369-1372.

[4] 周浴，李云飞，张少峰，等.辅助性吉西他滨膀胱灌注治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的临床研究[J/OL].中华临床医师杂志，2013，6（2 0）：9162-9165.

[5] De Berardinis E，Antonini G，Peters GJ，et al.Intravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer：A phase I studywith pharma-codynamic evaluation[J].B J U Int，2004，93（4）：491-494.

[6] Dalbagni G，Russo P，Sheinfeld J，et al. Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin- refractory transitional-cell carcinoma of the bladder[J]. J Clin Oncol，2002，20（15）：3193- 3198.

[7] 劉黎涛.丝裂霉素C膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发疗效观察[J].肿瘤基础与临床，2012，25（2）：164-165.

[8] 王成勇.羟喜树碱膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤术后复发136例分析[J].蚌埠医学院学报，2010，35（10）：1034-1035.

[9] 武斌，陆向东，李建华，等.卡介苗、羟基喜树碱、表柔比星膀胱内灌注化疗预防膀胱癌术后复发的疗效评价[J].现代泌尿外科杂志，2012，17（6）：568- 570.

[10] 王伟.吉西他滨膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的观察及护理[J].中国实用医药，2012，7（5）：210- 211.

[11] Cozzi PJ，Bajorin DF，Tong W，et al.Toxicology and pharmacokinetics of intravesical gemcitabine：a preclinical study in dogs[J].Clin Cancer Res，1999，5（9）：2629-2637.

[12] Matera M，CostantinoG，Clementi G，et al.Experimental study on the tox-icity and the local and systemic tolerability of gemcitabine after topicaltreatment of the rabbit bladder[J].Oncol Rep，2004，11（6）：1145-1151.

[13] Brausi MA，Gontero P，Altieri V，et al.Can gemcitabine instillation ablate solitary low-risk non-muscle-invasive bladder cancer？Results of a phase Ⅱmarker lesion study[J].Urol Int，2011，87（4）：470-474.

[14] 刘秋莲. 吉西他滨对膀胱癌细胞敏感性的实验分析[J].中国医药指南，2012，10（29）：441- 442.

[15] 杨鹏，刘振湘，张冲.吉西他滨对膀胱癌癌细胞敏感性的实验研究[J].海南医学院学报，2013，19（10）：1368-1371.

（收稿日期：2018-08-21）