甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗小儿手足口病并发心肌炎的临床疗效

赵维果，程思思，赵允

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是一种由肠道病毒感染引起的急性出疹性传染病，临床表现以发热和手、足、臀起疹、水疱以及口腔疱疹、溃疡为主，具有传播快，感染性强等特点，多发生于学龄前儿童，以3岁以下年龄组发病率最高［1］。HFMD主要经粪-口途经和呼吸道途径进行传播，致病病毒为肠道病毒Coxal6和EV17，普通型HFMD有自限性，部分累及中枢神经系统者导致重症HFMD，极少部分重症患儿病情进展迅速，易导致脑膜炎、脑脊髓炎、肺水肿，进而引起呼吸、循环系统衰竭，最终导致患儿死亡［2］。心肌炎是HFMD较常见的一种并发症，主要以支持治疗和抗病毒治疗为主，尚无特效治疗方法［3］。本研究旨在观察甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗小儿HFMD并发心肌炎的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月—2017年1月石家庄市栾城人民医院儿科、河北医科大学第一医院儿科、石家庄市第二医院儿科收治的HFMD并发心肌炎患儿60例，均符合卫生部颁布的《手足口病诊疗指南（2010年版）》［4］中的HFMD并发心肌炎诊断标准。纳入标准：（1）年龄＜7岁；（2）发病后未使用激素类药物、抗生素或进行被动免疫治疗。排除合并严重心、肺、肝等脏器性疾病患儿。按照随机分组原则将所有患儿分为对照组和观察组，每组30例。对照组患儿中男13例，女17例；年龄5个月～6岁，平均年龄（2.8±2.1）岁；平均体温（38.2±1.4）℃。观察组患儿中男15例，女15例；年龄6个月～6岁，平均年龄（2.5±2.1）岁；平均体温（38.2±1.6）℃。两组患儿性别（χ2=0.268）、年龄（t=0.553）、体温（t=0.026）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患儿家长对本研究知情同意，本研究经石家庄市栾城人民医院、河北医科大学第一医院、石家庄市第二医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 两组患儿体温达到38.5 ℃时进行物理降温或口服布洛芬混悬液，白细胞计数（WBC）＞10.0×109/L时给予抗生素（头孢克洛干混悬剂或阿奇霉素干混悬剂）治疗；常规对症治疗包括三磷酸腺苷（江西科伦药业有限公司生产，国药准字H20052584）20 mg/d、辅酶A（国药集团容生制药有限公司生产，国药准字H41021372）100 U/d、1，6二磷 酸 果 糖（Biomedica Foscama Industria Chimico Farmaceutica S.p.A 生产，注册证号 H20100111）200 mg·kg-1·d-1，并要求患儿适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理，注意隔离和避免交叉感染。对照组患儿在常规对症治疗基础上加用甲泼尼龙琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司生产，注册证号H20130301）10 mg·kg-1·d-1，于 30 min 内静脉注射完毕，连续治疗 3 d 后减量为 1～2 mg·kg-1·d-1；观察组患儿在对照组基础上给予注射用人免疫球蛋白（四川远大蜀阳药业股份有限公司生产，国药准字S20060063）400 mg·kg-1·d-1静脉注射。两组患儿均连续治疗7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 总有效率 临床疗效判定标准，显效：治疗后患儿临床症状完全消失，无新发皮疹及疱疹，体温恢复正常，心电图无异常，心脏无扩大；有效：治疗后患儿临床症状明显改善，皮疹、口腔溃疡减少或消失，体温基本恢复正常，心电图异常及心脏扩大好转；无效：治疗后患者病情未见改善或出现恶化，心电图仍有异常。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 实验室检查指标 分别于治疗前后在相同环境下抽取两组患儿晨起空腹肘静脉血 5 ml，3 000 r/min 离心 5 min（离心半径10 cm），留取上清液待测。（1）采用比浊法检测心肌酶水平，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）；（2）采用酶联免疫吸附试验检测炎性因子〔包括C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）〕及免疫球蛋白〔包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）〕水平；（3）采用流式细胞技术检测细胞免疫指标，包括细胞分数、细胞分数、细胞比值。

1.3.3 不良反应 观察两组患儿治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿总有效率比较 观察组患儿总有效率为83.3%，高于对照组的60.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后心肌酶比较 治疗前两组患儿AST、LDH、CK、CK-MB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患儿AST、LDH、CK、CK-MB水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 两组患儿治疗前后炎性因子水平比较 治疗前两组患儿CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患儿CRP、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患儿治疗前后炎性因子水平比较（）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表2 两组患儿治疗前后炎性因子水平比较（）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反应蛋白，TNF-α=肿瘤坏死因子α

组别 例数 CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 30.1±3.3 22.2±2.9 3.75±0.34 2.55±0.26观察组 30 29.8±3.2 9.2±1.4 3.79±0.32 1.35±0.15 t值 0.401 21.768 0.469 21.897 P值 0.690 ＜0.001 0.641 ＜0.001

2.4 两组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较 治疗前两组患儿IgA、IgG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患儿IgA、IgG水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 3）。

表3 两组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较（，g/L）Table 3 Comparison of immune globulin between the two groups before and after treatment

表3 两组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较（，g/L）Table 3 Comparison of immune globulin between the two groups before and after treatment

注：IgA=免疫球蛋白A，IgG=免疫球蛋白G

组别 例数 IgA IgG治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 0.53±0.09 0.73±0.20 5.63±0.61 6.29±0.38观察组 30 0.54±0.08 1.06±0.25 5.64±0.59 6.95±0.42 t值 0.455 21.768 0.065 6.382 P 值 0.651 ＜0.001 0.949 ＜0.001

2.5 两组患儿治疗前后细胞免疫指标比较 治疗前两组患儿细胞分数、细胞分数、细胞比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患儿细胞分数、细胞分数、/细胞比值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.6 不良反应 治疗期间两组患儿无一例发生不良反应。

3 讨论

HFMD是儿科常见病，也是小儿常见急性出疹性传染病之一，常由Coxal6病毒和EV17病毒引起，当病毒侵犯心肌时易引发心肌炎，目前针对HFMD并发心肌炎的治疗多以对症治疗和抗病毒治疗为主，但整体治疗效果不甚理想［5-6］。

甲泼尼龙是一种合成的糖皮质激素，属中效类激素，可与胞质内特异性受体结合并有效调节免疫机制、拮抗炎性递质、抑制细胞因子释放，进而缓解炎性反应［7-8］。大剂量甲泼尼龙冲击治疗可最大程度地发挥抑制炎性反应风暴作用，迅速控制病情，改善肺水肿、脑水肿、循环衰竭等［9-10］。丙种球蛋白是从健康人血浆中提取的，经静脉给药后可迅速提高机体IgG水平，可直接中和毒素，阻止病毒在体内复制，辅助杀伤病原体［11-12］。HFMD并发心肌炎是病毒性心肌炎，有研究表明，免疫损伤机制在病毒性心肌炎中具有重要作用，而不同免疫因子浸润则会改变心肌局部免疫微环境，诱发心肌炎的发生［13-14］。由此可见，HFMD并发心肌炎与炎性反应和免疫损伤机制有关。

表1 两组患儿治疗前后心肌酶比较（，U/L）Table 1 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

表1 两组患儿治疗前后心肌酶比较（，U/L）Table 1 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

注：AST=天冬氨酸氨基转移酶，LDH=乳酸脱氢酶，CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

组别 例数 AST LDH CK CK-MB治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 68.7±4.5 42.4±3.8 66.6±4.9 44.2±5.13 283.4±27.8 248.2±22.4 47.8±5.3 30.7±3.6观察组 30 69.3±4.7 31.7±4.2 67.4±5.0 39.7±3.6 294.3±29.7 221.1±17.9 48.5±4.7 22.6±2.9 t值 0.513 10.437 0.654 4.019 1.462 5.166 0.573 9.542 P值 0.610 ＜0.001 0.516 ＜0.001 0.149 ＜0.001 0.569 ＜0.001

表4 两组患儿治疗前后细胞免疫指标比较（）Table 4 Comparison of cellular immunologic parameters between two groups before and after treatment

表4 两组患儿治疗前后细胞免疫指标比较（）Table 4 Comparison of cellular immunologic parameters between two groups before and after treatment

++++细胞比值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 47.38±3.19 55.13±5.15 26.38±2.73 30.66±2.47 1.22±0.26 1.44±0.26观察组 30 46.99±3.25 65.33±5.69 26.95±2.53 35.96±2.59 1.24±0.28 1.69±0.27 t值 0.469 7.280 0.839 8.111 0.287 3.653 P值 0.641 ＜0.001 0.405 ＜0.001 0.775 0.001组别 例数 CD3细胞分数（%） CD4细胞分数（%） CD4/CD8

本研究结果显示，观察组患儿总有效率高于对照组，提示甲泼尼龙联合丙种球蛋白可有效改善HFMD并发心肌炎患儿临床症状，促进心电图恢复正常，减轻心脏扩大。AST、LDH、CK、CK-MB水平是临床判断心肌损伤程度和治疗效果的指标［15］。本研究结果显示，治疗后观察组患儿AST、LDH、CK、CK-MB水平低于对照组，提示甲泼尼龙联合丙种球蛋白可有效减轻HFMD并发心肌炎患儿心肌损伤程度。CRP和TNF-α是临床常用的炎性反应标志物，机体出现炎性反应时其水平急剧升高［16］。IgA、IgG和细胞分数、细胞分数、/细胞比值可反映机体免疫功能［17］。本研究结果显示，治疗后观察组患儿CRP、TNF-α水平低于对照组，IgA、IgG水平及细胞分数、细胞分数、细胞比值高于对照组，且治疗期间未发生不良反应，说明甲泼尼龙联合丙种球蛋白能够有效减轻HFMD并发心肌炎患儿炎性反应，提高患儿免疫水平和细胞免疫水平，分析其原因可能为：HFMD并发心肌炎时，病毒选择性损伤、、淋巴细胞，造成免疫功能紊乱，而丙种球蛋白能够增强抗原识别能力、调节T细胞功能，可中和致病抗体，促进机体抗原体系形成和恢复，并可减轻心肌损伤，进而改善患儿免疫功能。既往研究显示，早期应用大剂量糖皮质激素和丙种球蛋白可有效改善小儿重症病毒性心肌炎患儿心肌功能，提高临床疗效［18］，本研究结果与之相似，但不同的是，该研究并未对原发病类型进行分层研究，但对炎性因子和免疫功能指标进行了观察，进一步证实甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗小儿HFMD并发心肌炎的临床疗效。

综上所述，甲泼尼龙联合丙种球蛋白可有效提高小儿HFMD并发心肌炎临床疗效，减轻心肌损伤、炎性反应并改善免疫功能，值得临床推广应用；但本研究样本量较小，存在一定选择偏倚，激素冲击疗法可能带来的不良反应及远期并发症等还需要继续随访观察。