非酒精性脂肪性肝病不伴糖尿病患者铁负荷与病情的相关性研究 吴县斌1* 苏东星1*

梁艺 庞丽兴 梁肖兰 陆才金

[摘要] 目的 探讨非糖尿病患者其铁负荷水平与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的相关性。 方法 选取2016年1月～2017年12月广西医科大学第三附属医院（以下简称“我院”）募集的不伴糖尿病的NAFLD患者152例为观察组；选取同期我院体检健康者80名为对照组。记录或检测两组一般资料、生化指标、血清铁蛋白（SF）、血清铁（SI）、血清铁调素（HEPC）水平，并通过氢质子磁共振波谱测定肝脏脂肪含量（LFC）；分析铁负荷指标与其他指标的关系。 结果 观察组SF、SI明显高于对照组，HEPC明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。校正年龄、性别后，SF、SI均与LFC呈正相关（r = 0.461，P < 0.001；r = 0.275，P = 0.001），HEPC与LFC呈显著负相关（r = -0.479，P < 0.001）。SI升高是肝功能损伤的独立危险因素（OR = 1.074，P < 0.05，95%CI：1.022～1.130）。SF、SI及HEPC与NAFLD活动度积分呈弱相关（r = 0.172，P = 0.036；r = 0.192，P = 0.019；r = -0.236，P = 0.004），但上述相关系数均较低，缺乏临床实际意义。 结论 非糖尿病患者铁负荷水平上升与LFC增加、肝功能损伤有关，但其与患者肝脏炎症程度无明显相关性。

[关键词] 非酒精性脂肪性肝病；铁负荷；肝功能；铁蛋白质类

[中图分类号] R575.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（a）-0097-05

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率提升迅速，且呈低龄化发病趋势，其发病与多种因素相关[1-3]。铁主要以血清铁蛋白（SF）的形式存储。SF不仅是调节铁代谢的重要媒介，也是一种急性期蛋白，可因炎性反应而上升[4]。多项研究[5-6]发现NAFLD患者多存在SF升高，但SF升高与NAFLD病情发展程度的关系却并不明确。部分报道认为铁超载可加速肝脂肪变性[7]，亦有报道[8]提示SF对诊断肝脏纤维化价值有限。因此，本研究重点探讨了中国成年非糖尿病患者铁负荷与NAFLD的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年12月于广西医科大学第三附属医院（以下简称“我院”）募集的152例成年NAFLD患者为观察组；选取同期我院健康体检者80名为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属均知情并签署同意书。观察组纳入标准：①参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[9]确诊为NAFLD；②自愿参与本研究，依从性高，能够有效获取各项观察指标；③年龄>18岁；④血压正常，无高血压史。观察组排除标准：①其他类型肝病患者；②伴糖尿病患者；③近期接受保肝降酶治疗的患者；④近期输血、应用铁剂或感染者；⑤其他明确的急慢性炎症者。对照组纳入标准：①年龄及性别与观察组匹配；②身体健康，无慢性病史；③研究依从性高。对照组不另设排除标准。观察组中男97例，女55例；年龄28～89岁，平均（58.38±13.59）岁，其中<40岁者14例，40～49岁者27例，>49～59岁者36例，>59～69岁者42例，>69岁者33例。对照组中男52名，女28名；年龄33～85岁，平均（57.28±11.59）岁，其中<40歲者5名，40～49岁者15名，>49～59岁者24名，>59～69岁者26名，>69岁者10名。两组性别构成、年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 观察指标与检测方法

1.2.1 一般资料 统计所有对象性别、年龄、病史、体重指数（BMI）、腰围、血压等。

1.2.2 生化指标 所有对象禁食10 h以上，取晨起空腹静脉血，以AU680全自动生化分析仪及配套生化试剂（美国Beckman Coulter ）检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测SF和、血清铁调素（HEPC）水平，SF检测试剂盒购自上海德波生物技术有限公司，HEPC检测试剂盒购自美国R&D;。采用亚铁嗪比色法检测血清铁（SI）水平，检测试剂盒购自上海丰汇医学科技有限公司。采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG）水平，检测试剂盒购自北京普利莱基因技术有限公司。采用放射免疫法检测空腹胰岛素（FINS）水平，检测试剂盒购自北京北方生物技术研究所。采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.2.3 观察组肝脏脂肪含量 采用氢质子磁共振波谱测量肝脏脂肪含量（LFC），LFC=脂肪峰下面积/（脂肪峰下面积+水峰下面积）×100%，该方案诊断脂肪肝切点为LFC≥5.56%[10]，主要检测仪器为Propeller 1.5T HD MR扫描仪（美国GE）。

1.2.4 观察组肝脏病理学检查结果 统计患者NAFLD活动度积分（NAS）[11]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；偏态分布计量资料采用中位数（M）或四分位数间距（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；铁负荷指标与其他指标的相关性采用双变量相关性分析、偏相关分析及多重线性相关分析；肝功能损伤的影响因素采用Logistic回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各统计指标比较

觀察组SF、SI、BMI、腰围、收缩压、FINS、HOMA-IR、TC、TG、GGT明显高于对照组，HEPC、HDL-C明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 观察组患者铁负荷指标与LFC相关性分析

Pearson相关分析提示，SF、SI均与LFC呈正相关（r = 0.461，P < 0.001；r = 0.275，P =0.001），HEPC与LFC呈负相关（r = -0.479，P < 0.001）。分别以SF、SI及LFC为因变量，以BMI、腰围、血压、FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、LFC为自变量，矫正性别、年龄后，SF、SI及HEPC均仍与LFC呈明显的线性相关（P < 0.05）。见表2～4。

2.3 观察组患者铁负荷指标与肝功能损伤的关系

ALT、AST、GGT中任一项超标均判定为肝功能损伤。152例患者中81例（53.29%）出现肝功能损伤，肝功能损伤患者SF、SI明显高于肝功能正常患者，HEPC明显低于肝功能正常患者，见表5。以是否伴肝功能损伤（是=1，否=0）为因变量，铁负荷指标为自变量（按连续变量赋值），矫正年龄、性别等其他观察指标，经Logistic回归分析，发现SI、FINS是肝功能损伤的独立危险因素（P < 0.05）。经Hosmer-Lemeshow检验，该回归模型有较良好的拟合效能（χ2 = 7.444，P = 0.490），见表6。

2.4 观察组患者铁代谢指标与肝脏病理学检查结果的相关性

病理检测有13例患者NAS积分≥5分，18例NAS积分3～4分，其余90例NAS积分均<3分。经Spearman相关性分析，SF、SI与NAS呈正相关（r = 0.261，P = 0.001；r = 0.289，P < 0.001），HEPC与NAS呈负相关（r = -0.286，P < 0.001）。矫正性别、年龄，行偏相关分析，SF、SI与NAS仍呈正相关（r = 0.172，P = 0.036；r = 0.192，P = 0.019），HEPC与NAS仍呈负相关（r = -0.236，P = 0.004），但相关系数普遍较低，其临床意义可能较小。

3 讨论

NAFLD近年来发病率呈上升趋势，且有年轻化的趋势[12]。目前尚未完全探明其发病机制，但已明确胰岛素抵抗与其密不可分，两者互为因果关系，相互作用诱发炎性反应和氧化应激[13-18]。有报道指出胰岛素抵抗与血清SF有关[19]。本研究虽未直接观察到SF与HOMA-IR的相关性，但SF、HEPC均与FINS呈线性相关；同时刘志平等[20]直接观察到SF是HOMA-IR的独立危险因素。这均提示SF可能也与NAFLD的发生及发展有关。

本研究观察组SF、SI明显高于对照组，而HEPC明显低于对照组，与欧强等[21]报道一致，提示NAFLD患者普遍存在铁超载现象。铁含量升高可启动和催化Fenton型Haber-weiss反应，导致脂质过氧化。肝脏是铁在人体的主要存储器官，故铁超载的主要损伤靶器官，过量的铁可损伤肝细胞、加重脂肪肝。同时，受损的肝细胞中存储的铁又会释放入血，导致SF进一步升高，加重铁超载，形成恶性循环。本研究发现NAFLD患者SF、SI均与LFC呈线性正相关，HEPC与LFC呈线性负相关，与张林杉等[22]针对2型糖尿病伴NAFLD的报道结论一致，提示铁过载与肝脏脂肪沉积有关。肝脏脂肪沉积可直接导致肝功能损伤。本研究中SI是肝功能损伤的独立危险因素，SF、HEPC被多元回归分析排除，可能与各因素存在相互影响，从而导致SF、HEPC的影响作用被掩盖有关。

有研究[23]发现SF与NAFLD患者肝脏病理组织学损伤及纤维化程度有关，但本研究并不支持此结论。本研究发现SF、SI及HEPC仅与NAS呈较低的相关性，可能并不具备临床实际意义。推测可能是因为SF等指标反映的是机体的整体铁负荷，但肝脏铁其沉积的形式与NAFLD不同病理特征有关。报道[24-25]显示，与肝细胞相比，网状细胞内的铁沉积更容易导致炎症及进展性纤维化，而SF等指标难以特异性反映网状细胞内的铁沉积，故与NAS的相关性较低。但亦有国内报道[3]显示，SF与NAFLD病理改变严重程度密切相关，这种差异可能与因纳入样本量不足所导致的偏倚有关，提示临床需开展更大规模的对照研究，深入分析铁负荷与NAFLD的相关性。

综上所述，对不伴糖尿病的NAFLD患者，铁负荷与肝脏脂肪沉积水平及肝脏功能损伤程度密切相关，提示限制铁摄入量可能有助于改善脂肪肝。患者铁负荷与NAS评分无关，提示铁负荷与患者肝脏炎性反应程度无关，但该结论需要进一步论证。

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（收稿时间：2018-03-26 本文编辑：王 蕾）