注射用醋酸奥曲肽制备、质量控制及稳定性研究

凌敏文

【摘要】目的 参照原研制剂的处方制备注射用醋酸奥曲肽，建立其质量控制方法并考察其稳定性。方法 对制备的冷冻冻干制剂进行质量控制，控制方法有复溶时限、渗透压摩尔浓度、酸度、有关物质等，并对关键质量属性进行稳定性考察。结果 注射用醋酸奥曲肽的复溶时限在1 min内;临床配伍的渗透压摩尔浓度与人体渗透压一致，该配伍溶液为等渗溶液;本品于（5±3）℃条件下放置24个月，各项考察指标均未发生明显变化。结论 注射用醋酸奥曲肽杂质谱种类与数量较原研制剂（醋酸奥曲肽注射液）低，其他指标与原研制剂基本一致，从保证醋酸奥曲肽制剂的安全性和质量可控性角度来看，注射用醋酸奥曲肽还是有其存在的临床价值。

【关键词】醋酸奥曲肽;有关物质;制备;质量控制;稳定性

【中图分类号】R945 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.34..02

醋酸奥曲肽（Octreotide acetate）由8个氨基酸（苯丙氨酸（Phe）、半胱氨酸（Cys）、苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）、赖氨酸（Lys）、苏氨酸（Thr）、半胱氨酸（Cys）、苏氨酸（Thr-ol））组成的环状多肽化合物[1]，与人体的生长抑素结构相似。奥曲肽能够降低食管-胃结合处的静脉压，重而有利于门体侧枝的血液循环，减少出血，临床上用于治疗食管-胃静脉曲张引起的出血。奥曲肽还能够与其相似结构的生长抑素受体（在肿瘤细胞上呈高表达）结合，该结合具有高的亲和性和特异性，表现出的临床效果是抑制垂体生长激素和胃肠胰腺等系统分泌多肽类激素，临床用于预防胰腺术后并发症和治疗胃肠胰腺内分泌肿瘤[3]。奥曲肽不良反应：注射本身引起的反应，包括疼痛、注射部位针刺或烧灼感;胃肠道反应，食欲降低、恶心、呕吐及腹痛等;用药时间长导致胆结石形成;引起血糖调节紊乱，导致血糖降低等[2]。

1 仪器及试药

1.1 仪器

岛津高效液相色谱仪系统包括LC-20ATvp泵，SPD-20Avp紫外检测器，LCsolution色谱工作站;KSZ920/100B隧道式灭菌干燥机（长沙楚天科技有限公司）;Osmomat 030型渗透压摩尔浓度测定仪（德国Gonotec）;CDDA-14A全自动胶塞清洗机（上海欣丽实业有限公司）;KGS12A直线式灌装加塞机（长沙楚天科技有限公司）;LYO-11冷冻干燥机（上海东富龙科技股份有限公司）;ZG300-C轧盖机（长沙楚天科技有限公司）;30 L 配液罐（扬州市联合化工机械厂）;SevenCompact型精密pH計（Mettler Toledo）。

1.2 试药

醋酸奥曲肽（批号：140730-201303，纯度为87.6%，规格：20 mg/瓶）由中检院提供;脱苏氨醇8奥曲肽（批号：140795-201001，规格：2 mg/瓶）由中检院提供;醋酸奥曲肽（批号：1501002，含量为99.0%，水分为1.9%，药用级）由上海苏豪逸明制药有限公司提供;乳酸（批号：20150601，药用级）由无锡福祈制药有限公司提供;甘露醇（批号：F602B，药用级）由广西南宁化学制药提供;碳酸氢钠（批号：150212，药用级）由河北华晨药业有限公司提供;活性炭（批号：1551113，药用级）由上海活性炭厂提供;注射用醋酸奥曲肽（规格：0.1 mg/瓶，批号：150701）由江苏奥赛康药业股份有限公司提供;10%四甲基氢氧化铵（批号：G1230038，AR级，阿拉丁）;磷酸（色谱级，85～90%，批号：J1315032，阿拉丁）;甲醇（色谱级，批号：LHA0O01，J&K CHEMICAL）;乙腈（色谱级，批号：LS90M0A，J&K CHEMICAL）;注射用水（自制）。

2 方法和结果

2.1 注射用醋酸奥曲肽的制备

2.2 注射用醋酸奥曲肽处方

将待冻干样品置冷冻干燥机中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共熔点以下（-35℃）时继续冻2小时，当品温达-35℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，以每小时升高2℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为25℃，保持该温度3～6小时，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后外包装，即得。

本品1瓶溶解于100 mL 0.9%氯化钠注射液（用于静脉滴注），取本品1瓶溶解于1 mL无菌注射用水（用于皮下注射），分别精密量取50 ?L，测定其渗透压摩尔浓度，见表2。

3 讨 论

3.1 冷冻干燥前后本品的醋酸含量未发生明显变化

李茜等在醋酸奥曲肽制剂的质量一致性评价中提到[3]，注射用醋酸奥曲肽中醋酸含量很低，分析原因是因为注射用样品的冷冻干燥生产工艺所致。作者对注射用醋酸奥曲肽药液的pH值调至4.4，冷冻干燥后本品的成品酸度仍为4.4，可以反应出本品在冷冻干燥过程中醋酸没有形成挥发性的气体流失，同时对本品进行冷冻干燥前及干燥后的醋酸盐测定，结果冷冻干燥前后醋酸含量未发生明显变化。分析原因可能是作者采用的冷冻干燥曲线较为温和，在温度升高至0℃以上时，90%以上的水分基本已经完成升华，同时本品的pH值接近醋酸的pKa值（pKa为4.75），醋酸盐在冷冻干燥第一次升华和解析干燥（温度为25℃，温度较低）难以形成挥发性的醋酸。

3.2 本品（注射用醋酸奥曲肽）与原研制剂（醋酸奥曲肽注射液）临床可替换

注射用醋酸奥曲肽与醋酸奥曲肽注射液处方基本一致，参照原研制剂（剂型为注射液）适应症，本品通过静脉滴注方式用于食管-胃静脉曲张出血，通过皮下注射方式用于预防胰腺术后并发症、治疗胃肠胰内分泌肿瘤、治疗肢端肥大症，鉴于作者开发的冻干剂型复溶时限在1min内完成，且通过临床配伍其渗透压与原研制剂一致，故本品在临床上与原研制剂可替换使用。

参考文献

[1] 杨昭鹏，王国峰，廖海明，等.奥曲肽一级结构的确证[J].药物分析杂志，2004，24（1）：79-81.

[2] 海 生，任晓东，张 玮.奥曲肽2例严重不良反应分析[J].中国医院药学杂志，2012，32（21）：1779-1780.

[3] 李 茜，梅 芊，刘 英.醋酸奥曲肽制剂的质量一致性评价[J].中国药事，2017，31（5）：486-494.

本文编辑：刘欣悦