维生素D在系统性血管炎中的作用研究进展

张丽君 刘祎琪 焦依琳 王天

【摘要】近年来，维生素D（VD）在免疫调节方面的作用成为国内外学者研究的热点，本文就目前关于VD在免疫调节方面的作用及其在多发性大动脉炎（TAK）、白塞病（BD）、巨细胞性动脉炎（GCA）等系统性炎症性血管疾病中的作用进行综述。

【关键词】VD;免疫调节;TAK;BD;GCA

【中图分类号】R725.5 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.34..02

VD是人类生命必须的营养素之一，机体通过自身合成及从食物中获取，体内的VD先后在肝和肾中进行两次羟基化，形成它的活性形式—1，25二羟维生素D3[1，25-（OH）2D3]。1，25-（OH）2D3与细胞核内的维生素D受体（VDR）结合，诱导与由视黄酸激活的X受体的异二聚化，再与响应VD的基因启动子区域中特定DNA序列元件（VDRE）结合，诱导或抑制基因转录，从而调控许多蛋白质的合成，发挥VD的免疫调节作用[1]。除非特指，下文中所述VD均指1，25二羟维生素D3。

1 VD的免疫调节作用

1.1 VD对固有免疫的调节作用

（1）VD对单核巨噬细胞的作用。VD对单核巨噬细胞的调节是其免疫调节作用的核心部分。VD与单核细胞的VDR结合，上调CD14的表达，而感染后阶段又通过负反馈调节机制下调TOLL样受体2（TLR2）和TLR4的表达[2]。Ojaimi等发现，VD缺乏患者只有當VD水平达到一定水平时才能刺激TLR2表达增加，而当无感染者VD水平较低时，TLR2的表达下降、肿瘤坏死因子（TNF）及白细胞介素（IL）-6表达增加。VD还能使单核细胞处于低反应的状态，可能在感染后期起到阻止过度炎症反应的作用。另一方面，VD可促进单核细胞分化为巨噬细胞，增加巨噬细胞表达抗菌肽，增强巨噬细胞趋化和识别、吞噬、消化病原微生物的能力。VD还可以下调单核细胞铁调素的表达，减少细胞中的铁浓度，限制病原体在细胞中的增殖。（2）VD对树突状细胞的作用。VD可以抑制单核细胞向树突状细胞分化，同时又能阻止幼稚树突状细胞向成熟树突状细胞分化[3]，抑制树突状细胞的抗原提呈作用。研究显示[4]，VD可以造成核因子NF-κB表达的下降，减少IL-12的分泌和增加IL-10的产生。

1.2 VD对获得性免疫的调节作用

（1）VD对T细胞的作用。休眠状态的T细胞不表达VDR，活化的T细胞才可以表达VDR。VD直接作用于活化的T细胞时，可以抑制其增殖，但VD对CD8+T细胞增殖的抑制能力弱于对CD4+T细胞的作用，而VDR却可以在CD8+T细胞中高表达，因而可以推测VD对CD8+T细胞有潜在作用，但作用机制尚不明确[5]。VD能通过抑制PKCδ/EPK通路促进CD11a、CD70、CD40L的DNA甲基化，从而抑制CD4+T细胞活化。VD还可以促进CD4+T细胞分化时偏向Th2细胞[6]，抑制Th1淋巴细胞增殖并减少其分泌干扰素（IFN）、IL-2及TNF等促炎因子，促进Th2增殖并上调IL-4和IL-10等抗炎性细胞因子的表达。VD还能诱导调节性T细胞（Treg）的生成，通过Treg抑制多种免疫细胞的成熟和增殖，从而抑制免疫反应。此外，VD可以抑制Th17的分化、维持和转录[7];可以在体内减少IL-17的分泌，从而使机体避免产生过度炎症反应[7-8];可以抑制IL-21、INF-γ的产生，诱导T细胞表达细胞毒性T细胞抗原。（2）VD对B细胞的作用。VD可以通过Th2细胞间接作用于B细胞，抑制B淋巴细胞的增殖和免疫球蛋白的产生[9]，还能通过活化的B细胞表达的VDR介导直接抑制B细胞，促进其凋亡，也可以促进B细胞向记忆细胞分化。

2 VD在系统性血管炎中的作用

2.1 VD与TAK

根据Fatma等对36例TAK患者的研究，TAK患者血清中VD水平显著下降，且VD水平与红细胞沉降率、C-反应蛋白等疾病活动指标之间没有相关性，与年龄、是否手术、是否有难治性疾病也没有关系。VD抑制患者T细胞增殖，而且对Th1细胞的抑制作用强于Th2[10-11]。VD可以降低Th1细胞的活性，减少IL-2、IFN-γ的分泌，上调Th2细胞活性，增加IL-5、IL-10的产生，导致Th2样反应。VD会抑制IL-6的表达，在大血管炎中抑制Th17细胞主要细胞因子的表达。Fatma等的研究虽然揭示了TAK与VD有相关性，但研究的局限性在于样本量小，而且未提及太阳辐射对实验结果的影响，所以并不能完全阐明VD对TAK患者的作用。

2.2 VD与BD

在BD发病过程中，Th1型免疫反应占优势，Th2和Th17参与其发病，而VD在BD患者中可以通过树突状细胞抑制Th1、Th17型免疫反应。此外，BD患者血浆中VD水平普遍比健康人低，且VD水平与单核细胞表面TLR2、TLR4水平呈负相关，而活动期BD患者单核细胞表面TLR2、TLR4表达增加，说明VD水平与BD可能存在相关性。研究发现，VD缺乏的BD患者补充VD后血管内皮细胞功能有所改善。但因为内皮功能障碍在疾病进展中不起主要作用，且VD可以改善非BD患者的血管内皮功能，另外研究的随访时间也不足以检测临床效果，所以VD对BD的治疗作用并不确定。

2.3 VD与GCA

目前尚无针对VD与GCA相关性的研究。但在GCA发病机制的研究中发现，在IL-12作用下CD4+T细胞分化成Th1细胞，在IL-23作用下分化为Th17细胞。Th1细胞产生的IFN-γ有活化巨噬细胞的作用，巨噬细胞活化后又释放促炎细胞因子，进一步扩大炎症反应强度[12]。而VD可以降低IL-12、IL-23的分泌;能抑制Th1型细胞增殖，使其分泌IFN-γ减少;还会抑制Th17细胞免疫反应，减少促炎症因子IL-17的分泌。所以可以推测，VD对GCA可能有一定的作用。

总的来说，在自身免疫调节中，VD通过胞内VDR介导增强或抑制固有免疫，抑制获得性免疫。所以大部分学者认为，在一定程度内补充VD及其衍生物对于自身免疫性疾病可能有控制作用。VD作为新型免疫调节剂，为自身免疫性疾病的预防和治疗提供了新的思路。

参考文献

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本文编辑：刘欣悦