活血化瘀中药治疗冠脉侧支循环的研究进展

赵成凯 赵国良

【摘要】冠脉侧支循环形成在临床中不断被发现，是人体对缺血、缺氧产生的代偿性反应，针对冠脉的病理生理特点，在生长因子等因素塑造作用下不断形成新的毛细血管网。推动血管生长因子，促进冠脉侧支血管的新生，以自身血管网改善缺血心肌的供血，被称为治疗性的血管新生，而活血化瘀中药在推动血管趋化因子、促进冠脉血管新生有其独特性优势。

【关键词】活血化瘀中药;冠脉侧支循环;综述

【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.36..02

冠脉血管新生是一种动态过程，在原有毛细血管基础上通过动员骨髓中内皮祖细胞，诱导、分化内皮细胞，通过内皮细胞的增殖、游走、芽生、血管分裂及分支等多种改变而形成新的毛细血管网[1]，改善心肌缺血。近年来冠脉血管形成广泛应用于缺血性心脏病中。活血化瘀中药有效成分、复方制剂促血管新生研究不断增加，研究成果显著，故综述如下：

1 中药提取物及活性成分

1.1 丹参

丹参酮ⅡA是丹参的活性成分，经过处理形成丹参酮ⅡA磺酸钠（tan ⅡA）。陈飞等[2]发现安全浓度tan ⅡA不会干扰正常斑马鱼基因表达与血管新生。而在缺血性斑马鱼中，呈浓度相关性的tan ⅡA可以增强血管内皮生长因子（VEGF）信号通路表达，达到促进血管新生的目的。

崔国祯等[3]通过对斑马鱼肠下静脉（SIVc）血管直径、内皮细胞数及节间血管（ISVs）的观察，发现不同浓度的丹参素衍生物（ADTM）对于正常、损伤型模型均能起到增加与保护作用。可以激活胰岛素信号通路，发挥血管新生作用。

1.2 芍药苷

芍药苷可以增加冠脉血流量，缓解心肌缺血。信琪琪等[4]在斑马鱼、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）研究中发现：芍药苷可以促进斑马鱼ISVs数量的增长，增加SIVc内皮细胞数量。促进HUVECs增殖、迁移、成管来促进血管新生，作用效果与芍药苷浓度相关。分子研究发现，芍药苷可以使斑马鱼flt-1、kdr、kdrl、vWF、bFGF基因表达提高。

1.3 黄芪甲苷

黄芪甲苷是黄芪总苷提取物，具有增强心脏收缩力，保护心肌的功能。陈声荣等[5]发现黄芪甲苷干预内皮组细胞（EPC）24 h后，成浓度依赖性促进EPC增殖、黏附和成血管数，提高细胞迁移能力。

1.4 丹红注射液

丹红注射液（DHI）入含量最高的5个单体：羟基红花黄色素A（HSYA）、丹酚酸B（Sal B）、丹参素（Tan）、原儿茶醛（Pra）、迷迭香酸（RosA）。卫国等[6]发现丹红注射液及其各单体均可以促进HUVECs增殖，促进人体血管内皮生长因子（VEGF-A）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和人类生长因子（HGF）表达。其中HSYA和Tan对HUVECs细胞增殖、新生因子表达更为显著，在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）中这两种单体促血管生成能力也高于其他单体。邹江等[7-8]研究发现，HSYA可以增加核仁素表达、调节VEGF-A水平，增加CD31阳性细胞的数量，促进HUVECs管型的形成与迁移。发现Tan和HSYA单体及其配伍均能改善微血管密度，同时两者单体及其配伍均显著促进VEGF、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）、CXC趋化因子受体4（CXCR4）蛋白表達量。

2 中药复方制剂

2.1 活血化瘀软坚方

活血软坚方（SEHM）由三棱、莪术、海藻、牡蛎组成。朱思行等[9]发现不同浓度SEHM的可以促进SIVc出芽且交叉效用，特殊浓度下可以促进HUVECs增殖，增殖作用可能与细胞内相关蛋白Akt、p38、p-p38、p44/42、p-p44/42、VEGF-A及其受体（VEGFR-1）有关。说明在体内和体外两种环境下，SEHM促血管新生作用，可能与VEGF信号通路激活有关。

活血化瘀方（SE）由三棱、莪术组成，赵外荣等[10]发现斑马鱼在给药48 h之后，SE可以促进SIVc出芽，呈现浓度优势性。用VEGF受体抑制剂（VRI）诱导斑马鱼血管损伤后，内皮细胞EA.hy926增殖受到抑制，当SE干预时，均可明显促进EA.hy926增殖。通过对斑马鱼VEGF受体fltl、kdr、kdrl基因表达的观察，发现不同浓度SE均可提高基因表达量。

通阳活血方（GSE）由桂枝、三棱、莪术组成，周忠炎等[11]发现：不同浓度GSE均能促进缺陷型斑马鱼ISVs生长、同时对EA.hy926细胞具有保护作用。GSE可以提高VEGF受体flt-1、kdr、kdrl的表达量，上调VEGF相关受体来发挥促血管新生的作用。

2.2 血府逐瘀方

蔡飞等[12-14]发现，在缺氧条件下，血府逐瘀汤含药血清可以增加人微血管内皮株（HMEC-1）细胞活性，增加内皮细胞迁移、黏附和血管腔形成能力。在非缺氧条件下，血府逐瘀汤含药血清可以促进血管数量的增加。同时不同浓度含药血清均可影响碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的转录水平和浓度，通过对内皮细胞的多环节干预调节，促进血管新生。研究发现不同浓度含药血清可以下调EphB4和EphrinB2基因表达，其促血管新生机制与EphB4/EphrinB2密切相关。

2.3 当归补血方

谢瑞芳等发现：相同浓度、不同配伍比例的当归补血方在给药48 h后，对斑马鱼的血管具有明显保护效果，对血管存在不同程度修复作用，恢复率最高的是黄芪、当归比例：5：1。将当归补血汤提取物配合现代工艺制成控释微囊，陈海军等发现：当归补血微囊均可促进HUVECs的增殖，增强HUVECs细胞活力，抑制HUVECs细胞凋亡，其最佳浓度是20 ug/mL。发现其对HUVECs增殖作用途径与JAK2/STAT3信号通路有关。通过信号通路提高VEGF-A水平和VEGF表达因子mRNA转录水平。

2.4 参红通络颗粒

参红通络颗粒以“痰瘀伏邪”为理论核心，由人参、红景天、丹参等中药组成，具有益气活血、化痰通络作用。吴成哲等通过对CD34阳性新生微血管数（MVC）、微血管的密度（MVD）的观察，发现该颗粒对MVC、MVD具有明显的增强作用，同时促进VEGF mRNA因子、血小板衍生生长因子（PDGF）mRNA因子的表达，促进心肌梗死区微血管的新生。

2.5 芪参益气滴丸

钟志英等发现芪参益气滴丸具有明显的促进鸡胚尿囊膜（CAM）血管新生的作用，在大、中血管增生效果更为明显，对HUVECs具有增殖影响。

2.6 麝香保心丸

肉桂醛是麝香保心丸中促血管新生最强的活性成分。韩琳等发现肉桂醛可以促进HUVECs的增殖，促进VEGF的分泌，诱导细胞的迁移，促进内皮细胞管腔形成。肉桂醛通过激活PI3K/AKT/eNOS和c-Raf/MEK/Erk1/2信号通路发挥细胞生物效应。肉桂醛能够促进斑马魚ISVs新生，促进小鼠伤口处新血管的生成，促进VEGF蛋白表达。其肉桂醛作用效果与时间、浓度相关。吕超等发现麝香保心丸及其入血成分人参皂苷Rg3、Rh2均能够促进HUVECs增殖、迁移、管腔结构形成，其效果与时间、剂量浓度相关。高浓度麝香保心丸、人参皂苷Rg3、Rh2能够促进血管内皮细胞出芽，从而促进血管新生。

目前，活血化瘀中药促冠脉血管新生效果显著，通过促进冠状动脉侧支循环的建立，改善患者预后，降低心肌梗死的风险。研究发现：活血化瘀中药主要通过对VEGF蛋白水平、受体基因表达量的提高，激活VEGF的信号通路，诱导细胞增殖、黏附、管腔的形成。也可改善bFGF信号通路发挥促血管新生的作用。通过对实验样本的观察，发现活血化瘀中药可以促进内皮细胞生芽、增殖、迁移、管腔形成能力，对血管新生过程中各个环节的干预，推进血管新生。然而促血管新生作用靶点机制尚未广泛研究，促血管新生受到时间、剂量浓度等因素的影响。同时促血管新生基础实验研究较多，临床实验较少，中药单体及活性成分与中药复方制剂存在不平衡发展。随着基础理论、临床研究的发展，活血化瘀中药必定会在促血管新生方面发挥重要作用。

参考文献

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本文编辑：刘欣悦