环状RNA与心血管疾病研究进展

杜来玲 王颖 张鑫灵 董叶萍

【摘要】ncRNA（非编码RNA）是一类基因组转录所产生并且不编码蛋白质的RNA，ncRNA包含circRNA（环状RNA）、siRNA（小干扰RNA）、ncRNA（长链RNA）、miRNA（微小RNA）等不同种类的RNA类型，这些RNA之间所呈现出来的网状结构动力平衡可以帮助调节内稳态，若调节出现异常则会致使疾病产生。环状RNA是天然生成的内源性非编码RNA中的一类，它的结构呈环状，不会轻易被核酸降解，呈多样化、分布相当广泛，同时具有高度保守与稳定的特点，这使其成为了临床非编码RNA的重点研究对象。有相关调查显示，环状RNA与机体疾病有着十分紧密的联系，其中包含了心血管疾病，它在此类疾病中起到了不可忽略的作用。本文主要针对环状RNA与心血管疾病的相关研究加以总结。

【关键词】环状RNA;心血管疾病;研究进展

【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.36..02

近些年以来，心血管疾病的病发率正不断上升，病发群体趋向于年轻化，使得病患的生命健康受到了极大的威胁。尽管如今的医疗水平有了很大的提升，但是还存在一些病患无法获得远期治疗的效果，为此，研究有效的治疗与预测的分子靶点对于心血管疾病的治疗有着不可或缺的意义。

1 环状RNA的发现与形成机制

有大量研究表明心血管疾病的进展可受遗传因素与表现遗传学因素的影响。就当前临床医学来看，非编码RNA已经成为心血管疾病与相关异常发生机制的研究重点，在此之前临床认为环状RNA表达丰度较弱，并总结出是剪接中的错误表达，而经后来的研究调查显示，它们大量且广泛的分布于真核细胞转录组中。环状RNA除了没有5'-3'的极性，同时也没有多聚腺苷酸尾的共价闭合环状结构，此结构大约长了百个左右的核苷酸，分布于各哺乳动物中，特别是小鼠与人体中，并且有着调控基因表达的相关作用，在各类细胞进程中占据着不可忽略的作用。早于上个世纪七十年代环状RNA在RNA病毒中被发现，在此之后便于各类生物中检测出了环状RNA。有研究学者在人类成纤维细胞中检测出了约两万多种环状RNA，它高度表达于真核转录组中，而且大量存在于外液体中。此学者还提出环状RNA发生的内含子配对驱动的环化与套索驱动的环化两类模型，其中，内含子配对驱动的环化认为位于内含子区域的反向互补序列致使内含子区域配对介导反射剪接逐渐形成环形RNA分子。半数以上的环状RNA是由外显子序列所构成，在对应的特种中普遍具备相应的保守性。环状RNA通常分布于细胞质中，而且 在活体内高度稳定表达，因环状RNA对核酸酶不敏感，为此，比同源线性RNA更加稳定，如此一来，环状RNA作为一类新型的诊断标记物运用于心血管疾病的诊断中有着十分重要的价值。

2 环状RNA的基本作用机制

以往临床认为环状RNA并不具备蛋白编码能力，这可通过编码功能性蛋白质完成其基本的生物学功能。但在相关文献资料中表示环状RNA中的m6A修饰可推动环状RNA翻译，同时还证明了环状RNA表达多肽现象。此外，还有相关研究学者发现了circ-ZNF609能够直接翻译蛋白，此蛋白可参与到肌肉的发生过程。环状RNA与长链RNA均含有较多的微小RNA结合位点，如今相对明确的为环状RNA作为一类竞争性内源RNA可通过碱基互补海绵样吸附微小RNA调控微小RNA下游靶基因表达，以此来发挥其基本作用。还有资料显示，环状RNA与其它类的RNA一样可与某些RNA结合蛋白互相作用，并对这类蛋白功能加以调控。如环状RNA通过与磷酸化Pol2结合使基因转录受到影响，环状RNA也可与AGO蛋白相结合。

3 心血管疾病与环状RNA

3.1 心肌梗死与环状RNA

心肌梗死与相关并发症逐渐成为影响医疗保健体系与社会的主要经济负担，尽管有研究表明心脏干细胞移植至缺血心脏可帮助病患改善其心功能，但是临床治疗仍处于初级阶段，为此，对于心肌梗死的产生机制加以研究是十分有必要的。有研究学者通过研究心肌梗化与环状RNA关系得知，心肌梗死与小脑变性相关蛋白1有一定的关联性，通过创建心肌梗死的白鼠模型试验发现在心肌细胞中存在小脑变性相关蛋白1/miR-7a通路，它们之间的水平均呈现出上调的状态。表达的小脑变性相关蛋白1可以诱导细胞凋亡情况的出现，小脑变性相关蛋白1与mir-7a结合之后能够使miR-7a活性得以降低，并上调miR-7a靶基因多聚聚合酶与转录因子特化蛋白1，从而使得心肌梗死发展得以加重。转录因子特化蛋白1属于转录因子特化蛋白/Kruppel样转录因子，同时被证实在心肌梗死的发展中有着不可或缺的作用。

3.2 心肌纤维化与环状RNA

心肌纤维化指的是间质性心肌胶原网络中的多种定性与定量变化，这类变化主要是针对全身疾病、心脏缺血性操作、影响循环系统、药物或心脏本身的其它有害刺激所产生的。心肌纤维化使和心肌结构发生变化，在一定程度上促使心脏功能障碍的发展，并且还会诱发心律失常问题，使得心力衰竭病患的治疗结果受到相应的影响。有资料显示，环状RNA-010567是miR-141的内源性竞争性ceRNA，这对于miR-141的表达有一定的抑制作用，与此同时，miR-141可通过内皮细胞间黏附分子-1的表达控制心肌缺血再灌注损伤情况。总的来说，环状RNA-010567通过miR-141可推动纤维相关蛋白的表达，以此来促使心股纤维化，此研究发现为环状RNA在心血管疾病的研究有良好的借鉴意义。

3.3 动脉粥样硬化与环状RNA

动脉粥样硬化在心血管疾病中是十分常见的，这是致使病患病死的主要因素。环状INK4基因座中反义非编码RNA在人体平滑肌细胞、血管组织以及单核与巨噬细胞中均有表达，以上细胞组织也均参与至动脉粥样硬化发生与发展的整个过程中。有文献（Holdt等）对位于INK4基因座上的反义ncRNAANRIL与动脉粥样硬化之间的关联性给出了十分有力的证据。并且还有调查显示circANRIL可能会通过调控INK4与CDK4蛋白的表达参与动脉粥样硬化发展的全过程，而后Holdt等还发现circANRIL可以引发核仁压力与P53的激活，动脉粥样硬化疾病中起重要作用的细胞与血管组织进行调节来发挥其保护作用。circANRIL与rRNA均属于incRNA尽管家族不同，却为同为序列同源性，二者均可与雌激素受体结合，并调节PES1，circANRIL在动脉粥样硬化心血管疾病相关染色体9P21位点转录，通过竞争性对pre-Rrnag与PES1的结合加以抑制，影响rRNA的生成并诱导核仁压力，使得动脉粥样硬化的形成通路进行调控，最终抑制此疾病的产生。

结束语

在研究学者们对环状RNA深入研究的过程中，临床逐渐对环状RNA的类型、形成机制、生物学功能以及具体特征有了更加明确的认识。尽管环状RNA已被临床熟知，它在我们人体疾病中的发展过程中有着十分重要的作用，但是对于它在疾病中的作用机制还必须给予进一步的探究。有相关琛调查显示环状RNA比线性RNA更加稳定，所以，环状RNA有更大的机率成为疾病诊断与预后主要的生物学标志。

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本文编辑：刘欣悦