小儿热速清糖浆解热作用研究

马晓玉 陈荣昌 杨龙坡 葛一蒙 孙桂波 孙晓波

[摘要]目的 探討小儿热速清糖浆对干酵母诱导大鼠发热及内毒素诱导新西兰兔发热模型的解热作用。方法 ①大鼠发热试验：70只雄性SD大鼠，按体重和体温随机分为7组（n=10），分别为正常组，模型组，小儿热速清糖浆低、中、高剂量组（7.5、15.0、30.0 ml/kg），阿司匹林组（7.5 mg/kg），感冒止咳糖浆组（15 ml/kg），正常组和模型组大鼠给予等体积的生理盐水灌胃。预给药3 d后颈部皮下注射干酵母混悬液造模，计算各组大鼠在不同时间的体温，与基础体温比较，有显著性差异则造模成功。分别在注射后1、2、3、6、8 h测量大鼠体温，在第6小时再灌胃给药1次。②兔发热试验：选取42只雄性新西兰兔基础体温在38.5～39.5℃，按体重和体温随机分为7组（n=6），分别为正常组，模型组，小儿热速清糖浆低、中、高剂量组（4、8、16 ml/kg），阿司匹林阳性对照组（4 mg/kg），感冒止咳糖浆组（8 ml/kg），正常组和对照组给予等体积的生理盐水。预给药3 d后，耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素，计算各组新西兰兔在不同时间的体温与基础体温比较，有显著性差异则造模成功。于注射后第1、2、3、4、5、6小时分别测量新西兰兔的肛温。结果 大鼠发热试验中，第1小时模型组大鼠的体温显著高于造模前基础体温（P<0.05）；模型组和各给药组大鼠第2、3、6、8小时的体温高于基础体温，差异有统计学意义（P<0.05）；各时间点模型组大鼠的体温显著高于正常组（P<0.05）；相同时间点小儿热速清糖浆高剂量组和阿司匹林组第2、3、6、8小时的体温显著低于模型组（P<0.05）；第3、6、8小时阿司匹林组大鼠体温显著低于小儿热速清糖浆高剂量组（P<0.05）；感冒止咳糖浆组大鼠第2、3小时的体温显著低于模型组（P<0.05）。新西兰兔发热试验中，第1小时模型组和低剂量组新西兰兔的体温显著高于造模前基础体温（P<0.05）；模型组和各给药组新西兰兔第2、3、4、5、6小时的体温高于基础体温，差异有统计学意义（P<0.05）；各时间点模型组新西兰兔的体温显著高于正常组（P<0.05）；相同时间点小儿热速清糖浆高剂量组第2、3、4、5、6小时的体温显著低于模型组（P<0.05）；各个时间点阿司匹林组新西兰兔的体温低于模型组（P<0.05）；感冒止咳糖浆组新西兰兔第2、4、5、6小时的体温显著低于模型组（P<0.05）。结论 小儿热速清糖浆对酵母致热大鼠模型及内毒素致热新西兰兔模型均有一定的解热作用。

[关键词]小儿热速清糖浆；解热；新西兰兔；大鼠

[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）12（c）-0042-04

[Abstract] Objective To explore the antipyretic effect of Resuqing Syrup of children on rat fever induced by dry yeast and New Zealand rabbit fever induced by endotoxin. Methods ①Fever test in rats： seventy male SD rats were randomly divided into 7 groups according to body weight and body temperature （n=10）， they were normal group， model group， low， medium and high dose Children Resuging Synup group （7.5， 15.0， 30.0 ml/kg）， Aspirin group （7.5 mg/kg）， Cold Cough Syrup group （15 ml/kg）， normal group and model group were given the same volume of physiology saline water gavage. After 3 days of pre-administration， Dry Yeast Suspension was subcutaneously injected into the neck to establish the model， the body temperature of rats in each group was calculated at different time points， compared with the basal body temperature， the model was successful with significant difference. The body temperature of rats was measured at 1， 2， 3， 6 and 8 hours after injection， and then given orally once at 6 hours. ②Rabbit fever test： a total of 42 male New Zealand rabbits were randomly divided into 7 groups （n=6） according to body weight and body temperature， they were normal group， model group， low， medium and high dose group （4， 8， 16 ml/kg）， aspirin positive control group （4 mg/kg）， cold and cough syrup group （8 ml/kg） and normal group （8 ml/kg）， the same volume of saline was given to the control group. After 3 days of pre-administration， Endotoxin was injected into the ear vein to calculate the body temperature of New Zealand rabbits at different time points compared with the basal body temperature， the model was successfully established with significant difference. Anal temperature of New Zealand rabbits was measured at 1， 2， 3， 4， 5 and 6 hours after injection. Results In the fever test of rats， the body temperature of the first hour model group was significantly higher than that of the basal body temperature before modeling （P<0.05）. The body temperature of rats in model group and each administration group at 2nd， 3rd， 6th and 8th hours was higher than that of basal body temperature （P<0.05）. At each time point， the body temperature of the model group was significantly higher than that of the normal group （P<0.05）. At the same time point， the body temperature of the high dose group and aspirin group was significantly lower than that of the model group at 2nd， 3nd， 6th and 8th hours （P<0.05）. The body temperature of the aspirin group was significantly lower than that of the high dose group （P<0.05）. The body temperature of rats in the cold and cough syrup group was significantly lower than that in the model group at the 2nd and 3rd hours （P<0.05）. In the fever test of New Zealand rabbits， the body temperature of the first hour model group and low dose group was significantly higher than that of the basal body temperature before modeling （P<0.05）. The body temperature of New Zealand rabbits in the model group and each drug group at 2nd， 3rd， 4th， 5th and 6th hours was higher than that of the basal body temperature （P<0.05）. The body temperature of New Zealand rabbits in the model group was significantly higher than that in the normal group at each time point （P<0.05）. At the same time point， the body temperature of the high dose group of Resuqing Syrup at the 2nd， 3rd， 4th， 5th and 6th hours was significantly lower than that of the model group （P<0.05）. The body temperature of New Zealand rabbits in aspirin group was lower than that of model group at each time point （P<0.05）. The body temperature of New Zealand rabbits in the cold and cough syrup group was significantly lower than that in the model group at the 2nd， 4th， 5th and 6th hours （P<0.05）. Conclusion Resuqing Syrup of children has antipyretic effect on yeast-induced fever rat model and endotoxin-induced fever New Zealand rabbit model.

[Key words] Resuqing Syrup of children； Antipyretic； New Zealand rabbit； Rat

发热是多种疾病进展过程中重要临床表现之一，其中以细菌引起的感染性发热最常见，病毒次之[1]。目前世界范围内正在寻找疗效更好，毒副作用更小或者无毒副作用的退烧药[2]。中医复方制剂的效果并不是所有单味药及其化学成分简单相加，而是其多种组分共存及共同作用的结果[3]。中成药是中医临床的主要用药，研究中药的药理作用和机制对我国中药领域的提升有重大意义[4]。解热镇痛抗炎药是目前世界范围内处方量最大的药物之一，已有多种药物上市，广泛用于临床，但其产生了较多的不良反应[5]，同时小儿临床用药因其特殊性受到广泛关注。中药因其不良反应少、经济、安全等优势，逐渐成为研究的重点[6-7]。小儿热速清糖浆是采用中药方剂（柴胡、黄芩、板蓝根、葛根、金银花、水牛角、连翘、大黄）进行加工制成的中成药。临床上小儿热速清糖浆具有显著地退热作用，且效果稳定。本实验通过酵母诱导的大鼠发热模型和内毒素诱导的新西兰兔发热模型来探讨小儿热速清糖浆的解热作用。

1材料与方法

1.1实验动物

70只3～4周龄雄性SD大鼠（120～140 g）及42只7～8周龄新西兰兔（1～1.2 kg）均由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。SD大鼠许可证编号：SCXK（京）2014-0001，新西兰兔许可证编号：SCXK（京）2014-0012。在中国医学科学院药用植物研究所动物中心进行动物饲养。动物实验设施持续保持屏障环境标准。实验开展前经过中国医学科学院/北京协和医学院药用植物研究所实验动物管理与动物福利委员会（IACUC）的审查批准。

1.2主要仪器及试剂

仪器：红外线电子体温计（型号：MC-872，欧姆龙健康医疗有限公司）；肛温计（型号：MC-347，欧姆龙健康医疗有限公司）。

试剂：小儿热速清糖浆（批号：C20150401，黑龙江珍宝岛药业股份有限公司）；阿司匹林肠溶片（批号：018141111，石药集团欧意药业有限公司）；感冒止咳糖浆（批号：20150101，贵州拜特制药股份有限公司）；生理盐水（批号：E16070105，山东华鲁制药有限公司）；大肠杆菌内毒素（批号：109K4075，Sigma公司），干酵母（批号：HY1704，安琪酵母股份有限公司）。

1.3酵母皮下注射致大鼠发热试验

70只120～140 g雄性SD大鼠，分别称量体重和测两次体温，按体重和体温进行分组（n=10），包括正常组，模型组，小儿热速清糖浆低、中、高剂量组（7.5、15.0、30.0 ml/kg），阿司匹林组（7.5 mg/kg）和感冒止咳糖浆组（15 ml/kg）。除正常组、模型组给予相同容积的生理盐水外，其余各组预给药3 d，每天给药两次，第3天给药0.5 h后，颈部皮下注射干酵母混悬液（15%，10 mg/kg）造模[8]，使用欧姆MC-872红外线电子体温计分别在1、2、3、6、8 h测量大鼠左耳和右耳温度。每个时间点测量3次，取其平均值作为大鼠体温。

1.4内毒素致热新西兰兔发热试验

测温时将兔置于固定盒中，温度计探头涂以石蜡油，插入肛门内10 cm并用小夹固定于尾根部，待兔稳定后每小时记录直肠温度1次，共3次，取3 d的均值作为基础体温，选取基础体温38.5～39.5℃的新西兰兔42只。按体重和体温不同随机分为7组（n=6），包括正常组，模型组，小儿热速清糖浆低、中、高剂量组（4，8，16 ml/kg），阿司匹林组（4 mg/kg）和感冒止咳糖浆组（8 ml/kg）[9]。各给药组分别灌胃给予不同药物，模型组和正常组分别灌胃给予相同容积的生理盐水，每天给药两次，连续给药3 d。末次给药0.5 h后，除正常组外各组均按1.5 mg/kg耳缘静脉注射2.5 g/ml大肠杆菌内毒素，用数字测温仪分别在1、2、3、4、5、6 h测量肛温，每个时间点测量3次，取其平均值作为兔直肠温度，观察小儿热速清糖浆对内毒素致热的解热效应。

1.5统计学方法

采用统计学软件SPSS 16.0分析数据，连续型变量以均数±标准差（x±s）表示，满足方差齐性者采用单因素方差分析或多组间多重比较分析法，方差不齐者则组间多重比较采用Tamhane′s T2检验，各时点比较采用混合设计重复测量数据的方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1小儿热速清糖浆对各组大鼠不同时间点体温变化的影响

正常组大鼠不同时间点的体温比较，差异无统计学意义（P>0.05）；第1小时模型组大鼠的体温显著高于造模前基础体温（P<0.05），其他各组大鼠体温与造模前基础体温比较，差异无统计学意义（P>0.05）；模型组和各给药组大鼠第2、3、6、8小时的体温高于基础体温，差异有统计学意义（P<0.05）；模型组大鼠各时间点的体温显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）；小儿热速清糖浆高剂量组和阿司匹林组大鼠第2、3、6、8小时的体温显著低于模型组，差异有统计学意义（P<0.05）；阿司匹林组大鼠第3、6、8小时的体温显著低于小儿热速清糖浆高剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）；感冒止咳糖浆组大鼠第2、3小时的体温显著低于模型组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2小儿热速清糖浆对各组新西兰兔不同时间点体温变化的影响

正常组新西兰兔不同时间点的体温比较，，差异无统计学意义（P>0.05）；第1小时模型组和低剂量组新西兰兔的体温显著高于造模前基础体温（P<0.05），其他各组新西兰兔体温与造模前基础体温比较，差异无统计学意义（P>0.05）；模型组和各给药组新西兰兔第2、3、4、5、6小时的体温高于基础体温，差异有统计学意义（P<0.05）；模型组新西兰兔各时间点的体温显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）；小兒热速清糖浆高剂量组新西兰兔第2、3、4、5、6小时的体温显著低于模型组，差异有统计学意义（P<0.05），阿司匹林组新西兰兔各个时间点的体温低于模型组，差异有统计学意义（P<0.05）；感冒止咳糖浆组新西兰兔第2、4、5、6小时的体温显著低于模型组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3讨论

发热主要是机体受到外源性致热原入侵后，作用于淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫活性细胞，产生内源性致热原，即大量致热性细胞因子，通过中枢介质，这些细胞因子作用于体温调节中枢，体温调定点上升，引起散热减少，产热增加，最终导致发热[10-11]。

与西药相比，中药在治疗发热方面有其特殊的优势和特点，首先中药可从多靶点产生疗效，毒副作用低，有着巨大的开发空间[12]。小儿热速清糖浆所含的几味中药成分具有良好的解热作用，如水牛角、连翘、金银花、柴胡、葛根、大黄等。水牛角为牛科动物水牛的双角，性味咸、寒，具有凉血，清热解毒的功能，用于热病壮热、热盛出血、神昏及斑疹等[13]。连翘提取物可通過降低内毒素所致发热大鼠下丘脑中环磷酸腺苷（cAMP）、前列腺素E2（PGE2）的含量来降低和调节大鼠体温[14-15]。金银花水提取物具有解热和抗炎作用，其不同浓度水提物对内毒素、干酵母所致大鼠发热和白介素-1β（IL-1β）致新西兰兔发热均有不同程度的抑制作用[16]，与连翘配伍应用时疗效明显高于单味金银花或连翘[17]。口服大量柴胡皂苷能使正常大鼠体温下降[18]，柴胡水提物可降低致热大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2水平，降低致热大鼠下丘脑中cAMP及脑腹中隔区AVP的含量，升高血浆中AVP的含量[19]。有研究阐述了小儿热速清糖浆抗流感病毒和抗菌的作用[20]。本研究结果显示，小儿热速清糖浆对酵母致大鼠发热及内毒素致热新西兰兔均具有一定的解热作用，但其解热作用弱于阿司匹林组（P<0.05）。

综上所述，小儿热速清糖浆具有显著的解热作用，虽然不及一线应用的西药，但适用于特定的人群，加上温和而有效的治疗作用，具有非常广阔的应用前景及临床价值。

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