心血管疾病合并糖尿病患者管理应引起高度重视

潘锋

以“健康心脏，奋斗人生”为主题的第29届长城国际心脏病学会议（以下简称“长城会”），2018年10月11日至14日在北京舉行。大会共设置507场会议和多场专题会议及联合论坛，参会国内外专家约2500人，其论坛数量之多、专家阵容之大为历届长城会之最。

在10月12日举行的“心血管疾病与糖尿病共病防治新策略-从单纯控糖到心血管保护”跨学科论坛上，中山大学附属第一医院心血管内科董吁钢教授作了题为“共病、负担：CVD与T2DM共同管理”的报告。董吁钢教授介绍了我国心血管疾病（CVD）与2型糖尿病（T2DM）共病流行趋势和主要防治策略。他强调，糖尿病与心血管疾病相互依存，相互影响。糖尿病是引起心血管事件发生风险增加的重要因素，心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因，心血管疾病合并糖尿病患者的管理应该引起高度关注和重视。

糖尿病增加心血管事件风险

董吁钢教授首先介绍说，我国心血管疾病发病率和糖尿病发病率居高不下，而32%的患者同时患有这两类疾病，即约三分之一的患者既有糖尿病也有心血管疾病。另有研究显示，我国心血管疾病合并糖代谢异常人群的比例更高。糖尿病患者由于血糖升高可导致血管内皮功能障碍，炎症反应增加，血管纤维化和重塑，从而引起动脉粥样硬化并促进动脉粥样硬化的发生和发展。糖尿病合并心血管疾病将引发多种心血管事件，如心血管疾病死亡、心力衰竭、卒中、急性心肌梗死、不确定型心绞痛等；而且，患者发病后急诊、住院、康复、残疾等结局将导致患者生活质量下降；同时，CVD与T2DM共存将给患者及家庭带来沉重的精神和经济负担。一项来自13个国家的荟萃分析研究计算了不同心血管疾病给糖尿病患者带来的经济负担情况，其中伴CVD的2型糖尿病与不伴CVD的2型糖尿病相比，心血管疾病、冠心病、心力衰竭、卒中等的医疗支出都明显增加，并且随着糖尿病病程的发生发展和不良预后结局，所造成的经济负担日渐加重。

董吁钢教授说，糖尿病和心血管疾病存在共同的危险因素。血糖、体重、血压、血脂是糖尿病和心血管疾病共同的危险因素，因此控制好上述危险因素，特别是控制好血糖才能有效预防动脉粥样硬化的发生。如果不控制危险因素，糖尿病导致患者发生心血管事件的风险将明显增高，其中不稳定型心绞痛风险增加53%，心肌梗死风险增加54%，心力衰竭风险增加56%，卒中风险增加72%。

董吁钢教授介绍，糖尿病患者血糖升高并最终引起血管病变是一个缓慢的过程，在这一过程中纠正异常血糖，从而达到减少和预防心血管疾病的目的，同样也是一个缓慢的过程。但在中国的临床实践中往往会发现，大多数糖尿患者在疾病早期病情较轻时并不就诊，就诊时往往已经病情较重，此时患者已经出现血管病变或临床症状，因此糖尿病合并心血管疾病也更常见。董吁钢教授强调，为真正达到延缓和减少心血管疾病发生，改善患者预后的目的，糖尿病合并心血管疾病综合管理非常重要，综合管理包括体重和体脂评估、血压管理、血脂管理、糖尿病管理、戒烟、酒精管理和慢阻肺治疗等，而不是只控制单一危险因素。尽管降脂、降压对于预防心血管疾病见效相对更快，但不能忽视对高血糖的控制，当前对心血管疾病和糖尿病共病患者采取有效降糖、降压、调脂、戒烟、限酒、控制体重等措施，全面控制多重危险因素的综合管理模式已经日趋完善。

董吁钢教授举例介绍说，在降压方面，多项高血压患者研究显示，尽早降压达标可带来远期心血管事件降低，但要根据病情选择适当的降压策略。从临床实践出发，为了促使血脂尽快达标并提高患者依从性，可以对极高危患者进行起始联合降脂治疗，以更好地满足降脂达标的要求。

加强共病患者血糖管理

董吁钢教授说，糖尿病患者发生心血管事件与血糖控制密切相关，如果血糖控制不好，4年或5年后患者将出现不可逆的血管改变，因此血糖控制对预防心血管疾病发生非常重要。近年来学术界已达成共识，糖尿病是心血管疾病的重要危险因素之一。近5年来，国际国内指南对心血管疾病与糖尿病共病患者的管理给予了高度重视，但目前国内对T2DM合并CVD的规范化管理仍有待进一步提高。

董吁钢教授介绍，随着越来越多的降糖药物心血管结局研究（CVOT）的公布，基于ADA指南、AACE/ACE指南以及加拿大指南等的推荐，对于CVD合并T2DM患者，建议使用具有明确心血管获益证据的降糖药物。最新版糖尿病权威指南也将心血管疾病评估引入血糖管理路径，对于二甲双胍和生活方式干预起始治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）仍不达标者，若伴确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或CKD，优先推荐使用已证实具有心血管疾病获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或SGLT2抑制剂（SGLT-2i）。已证实具有心血管疾病获益是指，药品说明书中有减少心血管疾病事件的适应证。

多个研究表明，GLP-1RA和SGLT-2i都可以改善心血管患者预后，对于GLP-1RA证据强度最高的药物是利拉鲁肽，对于SGLT-2i证据强度最高的药物是恩格列净，SGLT-2i有助抑制血糖在肾脏再吸收，但需注意由于不同SGLT-2i药物的eGFR适用区间有所不同，SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异。糖化血红蛋白不达标患者如需进一步强化治疗，或者患者不耐受GLP-1RA或SGLT-2i，可选择其他具有CV安全性药物，包括DPP-4i、基础胰岛素、TZD和低血糖风险的新一代SU等。对于以HF或CKD为主的患者，CVOT研究证实，如eGFR在适当水平，SGLT-2i具有降低HF风险或延缓CKD进展证据。如果患者不耐受SGLT-2i或有禁忌症，或eGFR低于适当水平，可联合已证实具有CVD获益的GLP-1RA。对于糖化血红蛋白不达标的患者，在HF时应避免使用TZD。董吁钢教授认为，只要不出现低血糖反应，血糖水平控制应相对严格，但要根据患者的年龄、病程等具体情况将血糖控制在合理水平。

利钠肽在心衰诊疗中的价值

心力衰竭是现代医学中最致命的心脏疾病之一，由于缺乏客观的量化指标，目前对心力衰竭患者治疗药量的控制基本有赖医生的臨床判断。对于心力衰竭治疗来说，若能利用生物标志物检测指导个体化治疗将是一个理想的方式，在本届论坛上，董吁钢教授介绍了利钠肽在心衰诊断和治疗中的价值。

诸多研究证实，在心衰的各个阶段 B型利钠肽（BNP）和N端B型利钠肽原（NT-proBNP）都是心衰死亡的独立预测因子。NT-proBNP和BNP浓度可用于综合评价心脏结构和心脏容量，它能反映患者心脏功能异常的程度，有利于实现个体化治疗；因此NT-proBNP和BNP浓度是目前用于心衰治疗评估最强大的客观工具，并能提供动态危险分层信息，NT-proBNP和BNP也是目前为止用于指导心衰管理研究最充分的标志物。

BNP主要由心室合成，是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素，BNP随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。NT-proBNP和BNP生物学特性并不完全相同，BNP有生理作用，血液半衰期短，只有22 min，血浆和血清稳定性差，受肾功能影响小。NT-proBNP无生理作用，血液半衰期长达120 min，血浆和血清稳定性好。2013年美国AHA/ACC心衰指南中，对NT-proBNP和BNP在急性心衰和慢性心衰的诊断和预后评估中的推荐，均为Ⅰ级推荐，其临床价值得到充分肯定。

董吁钢教授解释道，心功能不全代偿期SNS/RAAS被过度激活，而钠尿肽相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心力衰竭程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；随着心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统被激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩，及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留，制衡过度应激反应，实现对心脏的保护作用。

在急性心力衰竭失代偿期，BNP分泌虽然被上调，但与机体过度应激反应相比仍存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧变化的血流动力学状态。随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，即外源性补充BNP发挥其生理活性来治疗心力衰竭。当发生晚期严重心力衰竭时，心肌细胞合成脑钠肽的功能下降，机体内源性利钠肽相对不足，从而不足以抵抗RAAS缩血管、抗利钠作用。重组人B型利钠肽（rhBNP）是利用基因重组技术人工合成的利钠肽，其与内源性利钠肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，并具有与内源性脑钠肽相同的生理功能。当内源性脑钠肽减少时，通过补充rhBNP有助改善急性心衰患者的临床症状。

近年来，医学界对NT-proBNP和BNP的生物特性进行广泛研究，并有多个RCT来检测其在指导心衰治疗中的效用。2011年发表的一项有关rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效研究显示，rhBNP可迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；用药30 min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；与利尿剂合用可显著增加尿量；显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗和预后；低血压发生率仅为1.44%，不影响患者肾功能，研究中还观察到有降低患者肌酐水平的现象，入组研究的患者再住院率和死亡率均低于报道。

在STARS-BNP研究中，BNP指导治疗组中的患者药量调整更为频繁，更多患者达到指南推荐的治疗目标。STOP-HF研究显示，有心力衰竭风险的人群通过降BNP治疗可降低心力衰竭事件发生率，改善急性心力衰竭症状，稳定血流动力学，纠正各种代谢紊乱，降低患者死亡风险。在TIME-CHF研究中，NT-proBNP指导的心力衰竭治疗组，心力衰竭死亡率也明显下降。另有研究证实NT-proBNP或BNP治疗组患者，比标准治疗组患者能得到更好治疗，而且正确运用NT-proBNP或BNP指导心力衰竭治疗，可以降低心血管不良事件发生率，改善患者生存和预后质量。通过对所有已发表的利钠肽指导心力衰竭治疗RCT的荟萃分析显示，NT-proBNP和BNP指导心力衰竭治疗，能降低患者全因死亡率和住院率。但董吁钢教授也强调，NT-proBNP或BNP指导心力衰竭管理只是一种有效的附加策略，而不能取代临床诊断和综合评估。

降糖有助降低心血管事件

董吁钢教授报告结束后，北京大学第三医院洪天配教授做了题为《降糖药物的心血管结局研究》的报告。洪天配教授首先介绍说，强化降糖能否减少心血管疾病风险尚存在争议，目前还没有定论。部分降糖药物所致的低血糖和体重增加等副作用，反而可能增加心血管疾病的风险。在ACCORD研究中观察到，相比于标准治疗组，强化治疗组患者发生低血糖、体重增加等副作用的风险明显升高，可能是造成全因死亡风险增加的原因。2017年罗格列酮的荟萃分析显示，罗格列酮治疗与患者心肌梗死风险增加的相关性具有统计学意义，这一结论引发监管部门对药物心血管安全性的密切关注。

洪天配教授介绍了2008年起降糖药物的心血管结局研究（CVOT）在全球范围的开展情况，目前已有12个新型降糖药物公布了CVOT研究结果。其中GLP-1RA的CVOT包括利拉鲁肽的LEADER研究、semaglutide的SUSTAIN 6研究和阿必鲁肽的HARMONY研究等5项；SGLT-2i的CVOT包括恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列净的CANVAS研究等3项研究，另外4项是有关DPP-4抑制剂的研究。除DPP-4抑制剂心血管安全性研究主要终点都呈中性结果外，GLP-1RA和SGLT-2i的部分研究达到优效结果。

与GLP-1RA有关的部分研究证实，GLP-1RA具有心血管保护功能。LEADER研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究，旨在评估利拉鲁肽联合标准治疗对T2DM患者心血管结局的影响。研究共纳入9340例合并CVD或心血管高危因素的T2DM患者，随机分入利拉鲁肽组或安慰剂组，两组患者在常规降糖和降压标准治疗基础上，分别接受利拉鲁肽或安慰剂治疗。随访3.5年至5年。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽使主要终点-复合心血管事件，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中等的风险显著降低13%，使心血管死亡风险显著下降22%。

多个SGLT-2i的CVOT主要终点达到了优效结果，恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究和卡格列净的CANVAS研究结果显示，显著降低主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的心血管效应。2018年9月24日，DECLARE研究公布了主要结果，达格列净达到了主要心血管不良事件的非劣效终点，但未达到优效结果，但达格列净在因心力衰竭导致的住院或CV死亡上，取得了具有统计学意义的降低。

洪天配教授分析认为，GLP-1RA和SGLT-2i均在CVOT研究中取得优效结果，两者都能避免低血糖发生，但两者对心血管保护作用的机制有所不同。SGLT-2i对心血管疾病的影响可能为类效应，GLP-1RA对心血管的保护作用可能不是类效应。GLP-1RA与SGLT-2i两类药物的心血管保护作用机制不同，在患有心血管疾病和T2DM的患者中，动脉粥样硬化和血液动力学紊乱，可能同时加剧CV事件和死亡风险。SGLT-2i更有可能是通过纠正血液动力学过程发挥作用，而GLP-1RA可能是更多地通过减少致动脉粥样硬化发挥作用。洪天配教授指出，虽然在降糖药物中开展的CVOT证实了部分新型降糖药物，能够减少糖尿病患者主要心血管不良事件发生，但其机制尚待进一步明确。

专家简介

董吁钢，教授，博士生导师，中山大学附属第一医院心血管内科主任医师。长期从事心血管疾病诊断和治疗工作，主要研究领域涵盖心血管危重病诊治、人工心脏起搏、炎症与心血管疾病等。兼任中华医学会心脏起搏和电生理学会起搏学组委员，广东省医学会心脏起搏和电生理学会副主任委员，中华医学会老年学会中青年委员，广东省医学会老年病学会常委，广州市医学会老年病学会常委等。2002年获吴阶平医学研究奖三等奖。