沙培林与恩度分别联合PP 方案对肺腺癌合并恶性胸腔积液的疗效观察

曾晓媛 汪 砥 杨红忠 陈剑波 彭甘霖 周丽华

恶性胸腔积液（MPE）是一种会导致呼吸困难、疼痛、恶病质和体力活动减少的严重疾病。近85%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌[1]，而恶性胸腔积液（MPE）是其常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量及生存时间。因此，有效控制恶性胸腔积液对改善肺癌患者症状、提高肺癌患者的生存质量及延长生存期有重要意义。我科应用沙培林与恩度分别联合PP 方案治疗肺腺癌合并恶性胸腔积液患者，取得不同程度的临床疗效,现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月～2016年3月我院收治的56例肺腺癌合并恶性胸腔积液患者，其中男25例，女31例，年龄30～75 岁，平均（60.3±5.6）岁。按照随机数字表法分为A 组（沙培林+PP 方案），B组（恩度+PP 方案），每组28例，各组患者在性别、年龄、PS 评分方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。治疗前完善下列检查，包括胸增强CT、胸腔B 超给予胸水定位、血常规、尿常规、肝肾功能、心肌酶、凝血功能、心电图等，治疗期间未予其它生物制剂治疗。入选标准：①年龄18～75 岁；②首次确诊为肺腺癌并单侧恶性胸腔积液，均经病理学和（或）细胞学确诊，B 超发现胸腔积液为中等量以上（中等量胸腹腔积液：坐位B超检查胸腔积液≥40mm，卧位B超检查胸腹腔积液≥30mm，并伴有胸闷气短、腹胀不适等症状），且经肿瘤组织基因EGFR、ALK 突变检测均阴性；③至少有一个可测量肿瘤病灶，采用螺旋CT 扫描最大径≥10mm；④PS 评分0～1 分；⑤预期生存期＞3个月；⑥心、肺等主要器官功能正常；⑦依从性好并签署知情同意书，并愿意接受随访。

排除标准：①对造影剂过敏或甲亢者；②脑转移者；③急性感染未控制者；④严重心、肺、肝、肾功能障碍，不能耐受化疗者；⑤青霉素过敏者。

表1 入组患者一般资料比较[n（%）]

1.2 治疗方法

1.2.1 两组均联合PP 方案 培美曲塞500mg/m2，d1，静脉滴注；维生素B12500μg/次，肌肉注射，从治疗前1 天开始，每个化疗周期1 次；叶酸400μg/d，口服，从化疗前1 天开始，至化疗结束后21d；地塞米松10mg/次，静脉推注，每日1 次，化疗当天。DDP 80mg/m2，d1，静脉滴注。两组均以21d 为1个化疗周期。治疗前后查血常规、肝肾功能、心电图等，如出现轻度异常或1～2 级毒副反应，给予对症处理；出现3～4 级毒副反应，药物减量或推迟化疗；连续两个周期出现4 级毒副反应则终止化疗。每两个化疗周期评价疗效及毒副反应。两组患者均常规应用止吐及护胃药，使用皮质类固醇对抗皮疹。

两组患者均在PP 化疗后第3 天开始于胸腔内给药治疗。B 超胸水定位后于中心静脉置管穿刺并留置引流管引流，2d 内分多次排尽胸腔积液，先经引流管向胸腔内注入2%利多卡因10ml，嘱患者改变体位（俯卧位、仰卧位、右侧卧、左侧卧）各4min 左右以充分麻醉胸膜，约15min 后将药物经引流管注入胸腔。术中患者如有明显疼痛，则减慢注药速度或暂停给药，必要时给予哌替啶0.1g 肌肉注射止痛，疼痛缓解后再继续胸腔内给药。给药完毕后嘱患者改变体位各保持30min 以充分接触胸膜进行胸膜粘连。

1.2.2 A 组（沙培林+PP 方案） 治疗前24h 行青霉素皮试且结果呈阴性，将沙培林10 万U（国药集团路亚制药有限公司生产）溶解于20ml 生理盐水中，经引流管缓慢注入胸腔内，给药完毕后即拔除引流管，观察7d 后复查胸腔B 超及胸片，若胸腔内仍有液体，可定位后再次胸腔置管，再次注入沙培林，最多重复2 次。

1.2.3 B 组（恩度+PP 方案） 均在充分引流后给药，治疗前将恩度45mg（山东先声麦得津生物制药有限公司生产）溶解于20ml 生理盐水中，经胸腔引流管注入胸腔后关闭管。给药时间均为d1、d4、d7，连续3次为1个疗程，最多治疗2个疗程，引流管内无胸水流出或完成治疗后拔管。

1.3 疗效评价

1.3.1 胸腔积液疗效评价 完全缓解（CR）：治疗后胸水吸收完全,B 超检查胸膜腔无残留液体,或残留的胸腔积液被包裹、分隔，且最低持续1 个月无增多趋势，稳定4 周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液减少＞50%,且显著好转；稳定（SD）：胸腔积液减少＜50%，且无增加趋势，部分症状缓解并至少维持4 周；无效（NC）：胸水减少＜50%或胸腔积液减少后4 周内再次出现,症状无明显改善,持续4 周以上。有效率=（CR ＋PR）/总例数×100%。

1.3.2 肺癌疗效评价 按照RECIST1.1 标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率（ORR）=（CR ＋PR）/总例数×100%。毒副反应按NCI-CTC AE（3.0 版）化疗药物毒副反应分级标准判定为0～4 级。

1.3.3 远期疗效评价标准 无进展生存期（PFS）为从开始治疗到全身任何部位肿瘤进展的时间；并比较两组患者一年和两年生存率。

1.3.4 生活质量评价标准 KPS 评分提高20 分及以上为显著改善，提高10 分为改善，提高或降低不足10 分为稳定，降低10 分及以上为生活质量下降。总改善率=显著改善率+改善率。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计软件分析,计量资料采用±s，用t 检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier 法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床近期疗效比较 A 组有效率为92.9%，B 组有效率为60.7%，两组比较差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床近期疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后生活质量比较 两组治疗后KPS评分及生活质量均提高，A 组较B 组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、4。

表3 治疗前后两组患者KPS 评分比较（±s）

表3 治疗前后两组患者KPS 评分比较（±s）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与B 组比较，△P＜0.05

分组 + 治疗前 + 治疗后A 组 67.66±4.67 88.17±7.65△▲B 组 65.81±5.23 71.52±6.83▲

表4 治疗后两组患者生活质量改善情况比较[n（%）]

2.3 两组患者远期疗效比较 A 组患者生存期为（12.46±6.40）个月，B 组患者生存期为（9.11±4.98）个月，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。A 组患者1年生存率为53.6%，B 组患者1年生存率为25.0%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的2年生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗远期疗效比较

2.4 两组复发率及无进展生存时间（PFS）比较 A组患者治疗有效26例，治疗侧胸腔积液后期复发3例，复发率11.5%；B 组患者治疗有效17例，治疗侧胸腔积液后复发13例，复发率76.5%。A 组治疗侧胸腔积液后期复发率低于B 组，差异有统计学意义（χ2=18.549，P=0.000）。A 组患者中位PFS 为8.4个月，B 组患者中位PFS 为7.1 个月，差异无统计学意义（P=0.589），见图1。

图1 两组患者的无进展生存曲线

2.5 两组患者毒副反应比较 A 组患者发热及胸痛反应发生率分别为78.6%、57.1%，均显著高于B 组，体温38℃左右，对症处理即可；其余副反应两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应及副反应比较[n（%）]

3 讨论

MPE 是肺癌常见的并发症之一[2]，它对肺癌患者的预后及生活质量均造成了严重的影响。肺癌患者MPE 常见的发病原因是肺癌胸膜转移导致患者毛细血管内皮细胞发生炎性反应[3]，毛细血管通透性增加，部分患者经放射治疗后发生毛细血管纤维化，导致淋巴液流体静压增加，进一步引发肺癌患者MPE[4]。NSCLC-2-4 MPE 的治疗方法包括胸腔穿刺引流、胸导管引流和腔内化疗[5，6]。目前，临床多用胸腔内置管引流的方式缓解患者因胸腔积液增多而引起的气促等压迫症状。治疗肺癌合并恶性胸腔积液的方法主要有两种，即全身化疗和腔内灌注治疗。2010年版英国胸科协会胸膜疾病指南建议：如果患者预期生存期较长，推荐置入小口径胸腔引流管引流，胸腔内灌注硬化剂行胸膜粘连固定治疗[7]，但是腔内灌注治疗对患者胸腔外的病灶疗效较差。而全身化疗可针对肺癌患者肺部原发灶以及转移灶癌细胞治疗，但又不一定能有效控制患者的恶性胸腔积液生成。选择更优化的化疗+局部给药方案，缓解患者症状，提高患者生存质量及延长生存时间，值得临床医师探索。

临床上减少胸腔积液的化疗是恶性胸腔积液的一线治疗方案。然而，人们发现高水平的VEGF有助于癌症患者的血管生成和浆液腔的渗出，而恶性胸腔积液的出现则与此有关[8]。重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）是我国学者自主创新和研发的新型重组人血管内皮抑制素，降低VEGF 的表达，使局部肿瘤新生血管形成减少、血管通透性降低，从而减少恶性胸腔积液的生成。一项国内多中心研究发现恩度单用或与化疗药物联合使用治疗多种晚期恶性肿瘤及合并恶性胸腔积液有效，可改善患者的生存状况，且安全性好、不增加化疗的毒副反应[9]。2014年我国《恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识》指出胸膜固定治疗是治疗恶性胸腔积液（MPE）的有效方法，硬化剂可使用生物制剂短小棒杆菌、金黄色葡萄球菌素等。国产沙培林是经青霉素处理的A3 型链球菌，一方面它调节肿瘤免疫，另一方面也可作为胸膜固定剂，胸腔内注入沙培林可使胸腹膜浆膜层产生无菌性炎症，引起胸腹膜炎，使胸腹膜增厚、粘连及纤维化，有效抑制胸腹腔积液生长[10]。

本研究旨在探讨肺癌合并MPE 的优化治疗方法。针对肺腺癌合并MPE 患者采用PP 方案（培美曲塞+顺铂）化疗+胸腔内注药的方式，希望在治疗肿瘤病灶的同时控制恶性胸腔积液，观察PP 方案联合不同药物（沙培林和恩度）胸腔内注入，两组胸水控制短期有效率分别为92.9%、60.7%。A 组患者胸腔积液短期控制率更高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后KPS 评分及生活质量较治疗前均升高，A 组升高更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者中位PFS 无显著差异，A 组一年生存期为（12.46±6.40）个月优于B 组的（9.11±4.98）个月，差异有统计学意义（P＜0.05），考虑可能与沙培林+PP 方案组患者的胸水控制率更高有关。A 组患者短期发热及治疗时胸痛反应方面高于B 组，A 组发热及胸痛患者给药对症处理均缓解，安全性尚可，其余副反应两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

沙培林+PP 方案治疗肺腺癌合并恶性胸腔积液安全性尚可，有较好的短期疗效，能更好地提高肺腺癌合并恶性胸腔积液患者的生活质量及一年生存率，不失为肺腺癌合并恶性胸腔积液患者治疗的优化方案。本研究样本量较少，希望在将来的研究中有更大样本量的研究。