糖尿病肾病微炎症与营养不良的研究进展

黄乙芸，王　欣，张月莉，殷丽媛，胡慧玲，张　瑶

(1. 成都医学院,四川 成都 610000；2. 成都医学院第一附属医院，四川 成都 610500)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常见的慢性并发症，可以引起慢性肾功能衰竭、终末期肾脏病(ERSD)等，具有高致残率和致死率[1]。随着糖尿病发病率的显著攀升，DN发病率也逐年增长。据流行病学调查发现 ，目前我国的糖尿病发病率已高达 9．7% ，由此可推算我国的DN患者数目前已近2000万[2]。在DN病情发展中，微炎症状态使得DN患者易发生营养不良；与此同时营养不良又进一步加重DN微炎症症状，造成恶性循环。本文从DN微炎症状态、营养不良的发生发展、相互影响及相关干预等方面综述如下。

1　微炎症

1.1微炎症与DN炎症是机体在各种刺激下以炎细胞浸润为主，各种炎症因子表达增强的防御反应。巨噬细胞在DN发生过程中最早浸润肾脏，参与DN的发生[3]。与典型的炎症性疾病相比，DN炎症程度非常轻微，为“微炎症”，是一种慢性低度的炎症状态，需与经典炎症相区别。

微炎症状态是由非微生物引起的、低强度、慢性、非显性炎症状态，表现为循环中的正向炎性时相反应物低水平、持续性增高，引发各种并发症[4]。

1.2影响DN微炎症的相关因素致炎因子、异常的基因调控、炎症小体被证实参与DN的发生，并加速及维持慢性炎症。

1.2.1致炎因子与DN微炎症①TNF-α：DN患者的血清与尿液中TNF-α浓度均升高。TNF-α由受体途径诱导细胞因子和黏附分子的凋亡和坏死[2]，在DN发生中发挥中枢作用。②IL-1：IL-1可传递或反馈信号，在微炎症中发挥枢纽作用；通过刺激前列腺素E2的表达合成，改变肾小球血流动力学，参与DN的微炎症进程。③IL-18：IL-18属IL-1超家族，可诱导黏附分子及致炎因子的表达和凋亡；研究显示IL-18在2型糖尿病患者血清及尿液中均显著升高[2]。故IL-18参与由2型糖尿病引发的DN进程中。④IL-6：IL-6具有广泛的生物活性，可削弱胰岛β细胞功能，引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍及代谢综合征，产生炎症反应，导致2型糖尿病的发生[5-6]。⑤CRP：CRP在炎症反应时显著升高，是炎症急性时相的极敏感的指标[7]。炎症反应时，CRP诱导炎症因子和组织因子的释放，促进炎症状态的发生发展。研究显示DN时CRP随微量尿蛋白的升高而升高，在一定程度上可预测DN的炎症反应强弱[8]。故CRP是反映DN微炎症状态的可靠性指标。

1.2.2基因调控异常与DN微炎症DN的异常基因中除存在炎症相关基因外，还有许多发生改变的微小核糖核酸(microRNA)直接与靶蛋白结合，降解靶蛋白。调控转录后表达的microRNA，可能与DN的发生发展有关[9]。其中microRNA146是参与全身炎症、自身免疫的重要microRNA[10]。

1.2.3炎症小体与DN微炎症炎症小体中含有热蛋白结构域的核苷酸结合及寡聚结构域样受体3炎症因子(NLRP3炎症小体)与炎症密切相关，为固有免疫的重要组分。NLRP3炎症小体受核转录因子Kappa B(NF-kB)的调控，激活下游IL-1和IL-18，在2型糖尿病炎症反应中发挥重要作用[9]。

1.3微炎症对DN的影响DN患者存在着不同程度的微炎症状态，且DN患者微炎症状态与其病程的进展成正相关[11]。这种因机体受到刺激后激活单核-巨噬细胞系统，进而释放炎症因子、细胞因子而驱动的全身慢性轻微炎症状态可以引发一系列并发症[12]，如淀粉样变、动脉粥样硬化等[13]，加速DN的进展。随着DN的进展、肾实质的损害以及肾功能的下降，DN患者异常的血糖、血压、或血脂会激活炎症通路，使得炎症反应进一步加剧。

2　营养不良

2.1营养不良与DN营养不良广义上包括营养不足和营养过剩。对于DN患者特指营养不足，由于DN患者肾脏功能损害，容易发生蛋白质营养缺乏。而糖尿病患者由于肾功能损害、胰岛素缺乏或存在胰岛素抵抗，影响肌肉蛋白的合成，以及自主神经功能紊乱、高血糖、高脂血症、饮食刺激等诸多因素影响[14]，易发生营养不良，而DN患者营养不良的发生率较糖尿病患者更高[15]。营养不良发生后，患者免疫功能更易下降，所以出现感染、心脑血管疾病等严重并发症风险会进一步加大[16]。已有研究发现，营养不良是DN患者的主要并发症和死亡原因之一。营养不良及微炎症均可影响心血管系统，影响患者的生活质量、生存率及预后。

2.2微炎症与营养不良DN微炎症状态与营养状况密切相关,二者常相互影响。微炎症可通过以下途径导致营养不良：①微炎症可使蛋白质代谢增强，导致患者出现蛋白质营养不良，从而引起低蛋白血症[17];另一方面微炎症状态容易造成感染，导致患者发生蛋白质—能量营养不良[18]。②微炎症状态可导致患者出现脂代谢紊乱：微炎症导致患者体内的脂肪合成减少、分解加速，同时脂蛋白结构异常[19]，故易出现高血脂性营养不良。③微炎症状态可抑制下丘脑食欲中枢：炎症因子可以直接抑制胃酸分泌、肠蠕动、抑制中枢神经食欲，并合成瘦素，直接抑制下丘脑食欲中枢[20]。总之，持续微炎症状态会使患者表现为不同程度的营养不良[20]，营养不良亦可引起机体的炎症状态。营养不良使得患者免疫力下降，机体微炎症状态更易持续和发展[21]。临床上常常可以见到，营养不良的患者其炎症状态相对不易控制。

3　微炎症的干预与治疗

DN存在不同程度的微炎症状态，炎症过程可能是DN发生的基础，所以致炎因子是DN治疗的潜在靶点。针对这一靶点的药物在DN治疗中起重要作用。

3.1免疫抑制剂目前认为糖尿病均属于自身免疫损失。免疫抑制剂能减少机体自身免疫抗体的产生，阻止DN的发展。

3.2抗炎药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可保护肾脏并抑制肾组织炎症因子和细胞黏附因子-1等的表达；左旋肉毒碱一方面可以减少炎性因子如IL-1、TNF-α等的释放，另一方面能改善机体脂代谢功能，减少血管内皮的损伤，从而改善微炎症状态[22]；噻唑烷二酮类药物可快速持续抑制单核细胞内的促炎症转录因子NF-B的含量，下调炎症因子的表达，从而抑制蛋白激酶C的激活、炎症和氧化应激发挥抗炎效应[23]；他汀类药物可通过降低患者血清中LDL的生成水平，减少脂蛋白沉积于肾脏，还可通过抑制C反应蛋白、IL-6等炎症因子释放，从而减轻炎症反应，他汀类还有抗氧化作用[24-25]；己酮可可碱可通过抑制胰腺炎症细胞浸润，调控致炎因子和各类细胞因子的表达,延缓炎性反应进程，同时还可以通过抗氧化应激改善肾功能[26]；胆囊收缩素(CCK)可通过抗炎效应发挥肾脏保护作用。其中CCK-8能通过抑制巨噬细胞活性，减少炎症因子的表达来部分调节糖脂代谢，能减轻肥胖引起的炎症因子水平升高[27]；胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动药是一种肠道分泌激素，可通过抗炎、抗氧化应激效应缓解DN患者的微炎症状态[28]；传统中草药可通过降低肾脏炎症水平，减缓肾脏纤维化进展，如雷公藤多苷可通过抑制核因子-κB(NF-κB) 活性，拮抗和抑制炎性介质的产生和释放，降低DN患者的微炎症水平[29]。

4　营养不良的干预与治疗

营养不良目前已是DN患者的常见并发症及主要死亡原因之一[30]。因此，改善DN患者的营养不良已成为临床研究的一个重要方向[31]。

机体蛋白质合成不足，代谢增加，蛋白尿，低蛋白血症是造成蛋白质营养不良的直接因素[32]。因此优质蛋白摄入、降低白蛋白尿是改善营养不良的方法之一。使患者保持情绪稳定，主动合理饮食，提高营养状况。进行饮食指导，监督患者营养摄入，协助患者制定进食方案[33]。保证热量及蛋白摄入，保持患者体重、血压、电解质等的稳定[18]。积极控制血糖、血压，合理使用ACIE或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物以减少尿蛋白排泄[34]。

5　小　　结

营养不良导致机体免疫力下降，感染增加，引起慢性炎症[35]。因此积极寻找有效的抗炎药物，控制DN患者的感染及慢性炎症反应，以期改善DN患者的营养状态，可能是下一步治疗DN的研究方向。

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