角质形成细胞与特应性皮炎瘙痒症状的关系研究进展

田兰馨，王 静综述，彭 柔，王紫涵，王秀敏审校（滨州医学院附属医院皮肤科，山东滨州256600）

特应性皮炎是一种具有遗传倾向、瘙痒剧烈的慢性、复发性炎症性皮肤病，常伴有个人或家族特应性病史，如哮喘、变应性鼻炎等。其发病机制尚不清楚，可能与遗传、免疫失调、皮肤屏障功能异常及环境因素有关。角质形成细胞（KC）是表皮主要组成细胞，不仅对于表皮的屏障功能有重要作用，还参与皮肤免疫反应，既可产生多种细胞因子，又是多种细胞因子作用的靶细胞，与慢性炎症性皮肤病，如特应性皮炎和变应性接触性皮炎的发生、发展密切相关。此外，KC不仅可通过产生瘙痒相关因子和介质介导瘙痒，还可通过活化其表面多种受体引发瘙痒，因此在特应性皮炎瘙痒发病机制中发挥了重要作用。明确KC及相关细胞因子与疾病之间的作用机制，有助于寻找有效治疗特应性皮炎瘙痒的新方法。

1 KC与细胞因子

1.1 KC与白细胞介素（IL）-31 KC表达IL-31受体A（IL-31RA），因此IL-31可通过KC和其次级介质引发瘙痒。

IL-31属于IL-6细胞因子家族，由活化的2型辅助型T细胞（Th2细胞）产生，通过与IL-31RA结合发挥作用，是与皮肤慢性炎症、瘙痒相关的细胞因子。特应性皮炎患者血清IL-31水平明显升高，且与患者病情严重程度呈正相关[1]；向小鼠皮内和鞘内注射IL-31，可引起强烈的瘙痒和搔抓行为[2]。与健康者相比，IL-31RA在特应性皮炎患者KC上的表达水平明显上调[3]。IL-31激发特应性皮炎患者皮肤点刺试验结果证实，IL-31并非通过刺激皮肤神经上的IL-31R，而是通过KC和其次级介质，如血管内皮生长因子（VEGF）等导致瘙痒[4]。皮下注射人工合成的抗人IL-31RA单克隆抗体（CIM331），能够显著抑制特应性皮炎患者瘙痒症状，且没有明显不良反应，为特应性皮炎瘙痒的治疗提供了新的途径[5]。

1.2 KC与IL-32 KC表达IL-32，特应性皮炎患者血清IL-32水平与病情严重程度呈正相关，IL-32通过调节KC凋亡而发挥作用。

IL-32主要由自然杀伤细胞、T细胞、上皮细胞及单核细胞产生。人初始KC可表达IL-32，并与KC的凋亡密切相关；皮肤活组织检查结果显示，特应性皮炎患者皮损处皮肤组织IL-32表达水平，较健康者和银屑病患者皮损处皮肤组织升高，且血清IL-32水平和特应性皮炎患者病情严重程度呈正相关[6]。环孢素可降低特应性皮炎患者血清IL-32水平，缓解特应性皮炎瘙痒症状，可能与其抑制IL-32的转录及KC的凋亡有关[7]。诱导IL-32相关信号传导通路失调或阻断其传导通路，有可能是治疗特应性皮炎瘙痒的新方法。

1.3 KC与胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP） KC可产生TSLP，特应性皮炎患者皮损处KC高表达TSLP，并通过直接作用于感觉神经而引起强烈的瘙痒。

TSLP属于IL-7家族成员，其受体（TSLPR）由IL-7Rα和TSLPRγ组成。TSLP可由皮肤组织中的KC、黏膜上皮细胞、肥大细胞产生，在皮肤、黏膜固有免疫中起重要作用。特应性皮炎患者皮损处KC可高表达TSLP，而非皮损处皮肤几乎不表达TSLP。TSLP不仅是启动特应性皮炎患者Th2型免疫反应的“重要开关”，而且可以直接刺激感觉神经引起瘙痒[8]。有研究发现，向淋巴细胞和肥大细胞缺失的小鼠皮下注射TSLP，可直接引起搔抓行为，表明TSLP可以通过免疫反应以外的途径发挥作用；原位杂交和免疫组化实验证实，人和小鼠的背根神经节均表达TSLPR，并支配着KC附近的皮肤，KC分泌的TSLP可以直接通过TSLPR和温度敏感型瞬时受体电位通道蛋白（TRP）A1（TRPA1），作用于感觉神经而引起强烈的瘙痒[9]。TSLP也被证实是预测婴儿特应性皮炎发生、发展的重要生物学标记物，特别是对于有家族史的受试者，TSLP表达水平升高可能具有较高的预测价值[10]。因此，TSLP不仅可以作为治疗特异性皮炎的新靶点，在疾病预防研究方面，也具有重要作用。

2 KC与瘙痒介质

2.1 KC和组胺 组胺是一种重要的瘙痒和炎症介质，主要通过组胺受体（包括H1、H2、H3、H4受体）发挥生物学作用。KC可表达组胺受体，尤其是特应性皮炎患者皮损处KC，H4受体mRNA表达水平明显增高，而激活H4受体可诱导KC快速增殖。

H1受体是介导组胺引起变态反应的唯一介质，也是主要的治疗靶点。H4受体主要表达于多种免疫细胞，并且参与炎性反应及变态反应。KC不仅能够合成组胺，而且组胺可以通过KC上的组胺受体调节KC的功能。特应性皮炎患者皮损处KC，其H4受体mRNA表达水平较健康者皮肤明显增高，受到组胺或者H4受体激动剂刺激后，KC增殖速度加快，而H4受体拮抗剂可显著抑制KC增殖[11]。虽然H1受体拮抗剂被普遍用于皮肤过敏性或瘙痒性疾病治疗，但对于特应性皮炎瘙痒，并无肯定的疗效。日本学者开展的一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱa期临床试验发现，H4受体拮抗剂（JNJ39758979）以剂量依赖型的方式缓解中度特应性皮炎成年患者的症状，对瘙痒症状的缓解作用较为显著[12]。因此，以H4受体拮抗剂控制特应性皮炎瘙痒，是行之有效的。但为了提高治疗的有效性和安全性，有必要研制选择性更强的H4受体拮抗剂，并开展大规模的临床试验[13]。

2.2 KC和P物质 KC不仅合成P物质，还是后者的靶细胞，特应性皮炎患者血清P物质水平与疾病严重程度密切相关，P物质可通过KC间接介导瘙痒。

P物质是最早发现的神经肽，也是一种重要的瘙痒介质。神经末稍受刺激后释放P物质，其与特异性受体，即神经激肽（NK1）受体结合，产生生物学效应。慢性瘙痒患者P物质阳性神经纤维密度明显升高，特应性皮炎患者血清P物质水平也升高，且二者升高程度和疾病严重程度密切相关[14-15]，选择性NK1受体拮抗剂可以抑制非组胺因子引起的瘙痒[16]，说明P物质在特应性皮炎瘙痒的发生、发展过程中具有重要作用。KC不仅可以合成少量的P物质，还表达NK1受体。P物质与KC上NK1受体结合，可以促进KC产生更多的神经生长因子，并激活花生四烯酸级联反应，生成白三烯B4（LTB4）而致痒。此外，P物质还能通过诱导一氧化氮（NO）的合成来增强瘙痒。NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦可以有效缓解瘙痒症状[17]，但有待大规模临床对照试验证实其治疗特应性皮炎瘙痒的有效性。

3 KC和神经营养因子

3.1 KC和神经生长因子（NGF） KC是NGF来源之一，特应性皮炎患者血清NGF水平明显升高，并通过促进神经轴突的过度增殖介导瘙痒。

NGF不仅参与神经元的生长、分化、功能维持，也能促进神经纤维轴突深入皮肤，在皮肤神经支配中发挥重要作用，而瘙痒可能和表皮内的肽能神经纤维增殖及功能改变有一定联系，例如特应性皮炎患者表皮在组织学上表现为高密度的神经纤维分布[18]。和健康者及银屑病患者相比，特应性皮炎患者血清及皮损处NGF水平明显升高，而来源于KC的NGF可促进神经轴突的过度增殖，进而调节神经纤维的分布[19-20]。孟氧基丙二醇（MPD）通过抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，调节特应性皮炎患者KC中NGF表达水平，进而影响皮肤神经纤维的分布，为抗瘙痒治疗提供了新的思路[21]。

3.2 KC和脑源性神经营养因子（BDNF） KC可以释放BDNF，且特应性皮炎患者血清BDNF水平和特应性皮炎评分标准（SCORAD评分）呈正相关[22]，说明BDNF与特应性皮炎存在某种联系。有研究发现，在KC和背侧神经根原代细胞共培养体系中加入抗-BDNF抗体，可明显抑制神经纤维的延长，提示BDNF可能通过影响皮肤感觉神经的分布，促进特应性皮炎瘙痒的发生[23]。

4 KC与相关受体

4.1 KC和辣椒素受体（TRPV1） TRPV1存在于多种细胞表面，是介导IL-31和LTB4相关瘙痒的重要因素。

TRPV1是TRP家族成员之一，皮肤感觉神经纤维及皮肤KC均可表达TRPV1，其被物理或化学刺激激活后，不仅影响KC的增殖、分化和凋亡，还促进KC释放各种致神经源性物质和致炎因子，参与痛痒觉及皮肤神经源性炎症的发生。IL-31作为一种瘙痒介质，在特应性皮炎皮损组织中表达水平明显升高[24]。传入神经中的IL-31RA+/TRPV1+/TRPA1+亚群与IL-31引起的瘙痒密切相关，TRPV1和TRPA1缺失的小鼠中，IL-31引发的搔抓行为明显减轻，说明TRPV1和TRPA1是IL-31诱导瘙痒的促进因素。LTB4通过活化TRPV1发挥嗜中性粒细胞趋化作用，进而诱导相关皮肤病瘙痒症状，并且LTB4引发的瘙痒可被TRPV1拮抗剂抑制[25]。TRPV1拮抗剂PAC-14028可以抑制钙离子大量涌入KC，加速表皮上层细胞间脂质的形成，促进皮肤屏障功能的修复，还可降低血清IgE水平和肥大细胞脱颗粒现象，在特应性皮炎等瘙痒性皮肤病的治疗方面有很好的前景[26]。但一项关于TRPV1拮抗剂SB705498的随机临床试验却发现，SB705498并不能显著缓解瘙痒症状[27]。因此，TRPV1拮抗剂在缓解瘙痒性疾病方面的临床应用，有待进一步的探索和研究。

4.2 KC和蛋白酶活化受体-2（PAR-2） 特应性皮炎患者KC表达较多PAR-2，激活的PAR-2可直接或间接引起特应性皮炎患者的瘙痒症状。

PAR-2属于G蛋白偶联受体家族成员，介导跨膜信号转导，可以被丝氨酸蛋白酶激活。BUDDENKOTTE等[28]发现特应性皮炎患者KC表达较多PAR-2，皮下注射PAR-2激动剂可引起患者皮肤持续性瘙痒，提示PAR-2作为一种痒感受体在慢性炎症性瘙痒性皮肤病中起作用。后来的研究也验证了PAR-2在特应性皮炎瘙痒中起的促进作用。近来研究还发现PAR-2激活的KC可以释放一些瘙痒介质，如LTB4、血栓素A2（TXA2）、NO、TSLP[21]等，从而间接地引起瘙痒的产生。

综上所述，KC不仅能够通过产生瘙痒相关因子和介质（NGF、BDNF、TSLP）促进皮肤神经轴突增殖或直接作用于感觉神经介导特应性皮炎患者瘙痒，还可通过活化其表面多种受体（IL-31RA、H4受体、TRPV1、PAR-2、NK1受体）产生次级介质（VEGF、LTB4、NO、TXA2等）发挥瘙痒效应，在特应性皮炎神经生理平衡和炎症及免疫反应中具有重要意义。因此，在特应性皮炎顽固性瘙痒方面，对KC的深入研究可进一步发掘其发病机制。尤其在精准医疗盛行的当下，这些相关因子及受体拮抗剂的研发利用也为特应性皮炎瘙痒提供了靶向治疗的新思路。