曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展

顾胜龙，赵 蕊，应苗法，李明星*

(1.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 药剂科， 浙江 杭州 310016; 2.杭州市下沙医院 药剂科， 浙江 杭州 310018)

Her2是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族中具有跨膜酪氨酸激酶受体的蛋白，其阳性表达与肿瘤细胞的发生、发展及预后效果密切相关。Her2的分子结构包括胞内区、跨膜区和胞外配体结合区，其中仅胞内区具有酪氨酸激酶活性。目前尚未发现活化的Her2配体，一旦Her2过表达，Her2能够形成二聚体，激活胞内区并在酪氨酸激酶位点磷酸化，活化下游PI3K/Akt、MAPK通路，调控肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡[1]。Her2癌基因是一种促癌基因，位于17号染色体q21带上编码Her2蛋白，Her2癌基因的扩增引起Her2受体过表达，促进肿瘤细胞表型的转化，进而促进细胞的增殖及肿瘤的发生[2]。

曲妥珠单抗(trastuzumab, 商品名赫赛汀，herceptin) 是一种人源化的单克隆抗体，目前已成为重要的肿瘤靶向药物，其主要通过与肿瘤细胞膜上Her2癌基因表达产物P185蛋白结合产生抗肿瘤活性[3]。随着临床研究的深入，曲妥珠单抗应用于多种肿瘤的治疗，包括：乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌和肾癌等，具有抗瘤谱广、疗效确切和副作用小的特点，但其抗肿瘤的作用机制目前仍不明确。因此，本文对曲妥珠单抗抗肿瘤的作用机制及研究进展做一综述，将为肿瘤的治疗及联合用药提供参考。

1 曲妥珠单抗的作用机制

目前，曲妥珠单抗已广泛应用于Her2表达阳性肿瘤的临床治疗，但研究已发现的其抗肿瘤作用机制主要包括以下几点：1)抑制Her2的二聚化：曲妥珠单抗与Her2胞外段特异性结合，阻断其形成同源二聚体，抑制Her2与其他的ErbB受体结合形成异源二聚体，或阻断配体不依赖型的Her2/Her3异二聚化[4]；2)抑制PI3K/AkT通路：曲妥珠单抗作用于肿瘤细胞能够将非受体型酪氨酸激酶Src从ErbB2游离出来，降低Src激酶的活性，抑制PTEN的磷酸化并转移至离子膜上，上调其表达，抑制PI3K的活化，阻断PI3K/AkT通路，诱导细胞周期发生G1期阻滞及细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制剂p27kip1的积累和活化，减少肿瘤细胞的增殖[5]；3)抑制ErbB2胞外段的裂解并下调其表达：曲妥珠单抗激活与细胞膜相连的受体结构域P95，诱导ErbB2产生内吞作用并使其在溶酶体中降解，下调ErbB2的表达[6]；4)抑制血管生成：曲妥珠单抗能够抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生成，上调凝血酶敏感蛋白1的表达，下调血管密度，抑制肿瘤的生长[7]；5)诱导免疫应答：曲妥珠单抗的Fc区域与自然杀伤细胞(natural killer cells, NKCs)结合，诱导免疫应答，减少VEGF的生成[8]；6)诱导抗体依赖的细胞毒性及抑制DNA的损伤修复。

2 曲妥珠单抗的抗肿瘤作用

2.1 曲妥珠单抗对乳腺癌的治疗作用

曲妥珠单抗于1998获得美国FDA批准，用于Her2阳性乳腺癌的一线治疗。目前其对乳腺癌治疗的潜在机制包括：抑制Her2的异二聚化及活化Her2胞外段的切割，诱导p27kip1的表达；抑制PI3K信号，下调Her2增强凋亡调控等[9]。曲妥珠单抗通过抑制AP1510诱导的Erk1/2磷酸化，阻滞Shc与Her2同源二聚体结合，调控肿瘤细胞的增殖，对乳腺癌具有较高的治疗活性[10]。在一项多中心Ⅱ期临床试验研究中，按照每3周给予3.6 mg/kg的剂量给予晚期乳腺癌患者，发现中位无进展生存时间达到4.6个月，其不良反应较温和，主要表现为低血钾症、血小板减少症及疲劳，且其对晚期转移性乳腺癌的治疗具有较好的耐受性[11]。后来在一项随访实验中，对Her2阳性早期乳腺癌患者化疗后分别给予曲妥珠单抗治疗1年和2年，随后进行11年的随访，结果发现给予曲妥珠单抗治疗1年的实验组，能够显著降低疾病生存期事件发生的风险，且低死亡率发生的风险也显著降，但治疗2年的实验组无明显改变[12]。

数十年来临床应用发现曲妥珠单抗能够显著改善乳腺癌患者的生存期，但其对患者的治疗仍存在一定的局限性，如新生和获得性耐受、血脑屏障。在最初接受曲妥珠单抗治疗的患者中，大部分在用药1年后产生了明显的耐药性，临床上采用新的辅助治疗方法如曲妥珠单抗+紫杉醇、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗并取得了较好的治疗效果。在一项Ⅰb期临床试验中发现, 曲妥珠单抗联合紫杉醇、帕妥珠单抗对乳腺癌的治疗效果显著，且耐受性良好[13]。另外一项荟萃分析比较曲妥珠单抗与联合紫杉醇、帕妥珠单抗、拉帕替尼对Her2阳性晚期乳腺癌的治疗效果，结果发现曲妥珠单抗联合紫杉醇、帕妥珠单抗对晚期乳腺癌具有较好的治疗效果，且无严重不良反应[14]。因此，在乳腺癌患者产生药物耐受性时，采取联合用药的方案将为乳腺癌患者提供新的治疗希望。

2.2 曲妥珠单抗对卵巢癌的治疗作用

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率较高的疾病，Her2在卵巢癌中的阳性率与乳腺癌相似，约15%～30%。临床研究中，用免疫组化法(Immunohistochemistry, IHC)对194例卵巢癌患者组织中Her2进行染色观察，发现27.3%患者Her2表达阳性，其中13.9%患者Her2表达重度阳性(2+/3+)，其总生存期仅为29个月，Her2过表达增加了Ⅰ和Ⅱ期卵巢癌患者肿瘤进展和死亡的风险[15]。使用曲妥珠单抗偶合物(T-DM1)处理人卵巢癌SKOV3细胞，T-DM1能够显著抑制SKOV3细胞的增殖，将SKOV3接种至裸鼠体内，按10和30 mg/kg剂量给药，结果发现T-DM1能够显著降低肿瘤的重量，表现出显著的抗肿瘤效应[16]。由此可知，Her2的阳性表达与卵巢癌患者总生存期有密切的关系，使用T-DM1对抗卵巢癌细胞，产生显著抗肿瘤效应。

2.3 曲妥珠单抗对胃癌的治疗作用

在胃癌中Her2呈阳性表达，其阳性率约为6%～30%。在不同的胃癌细胞系(NCI-N87和ST)中，曲妥珠单抗能够抑制Her2/neu的表达，抑制肿瘤细胞的增殖。另外，在SNU-216细胞中，曲妥珠单抗能够调控细胞G1期阻滞，增加p27kip1的表达，磷酸化Her2，抑制下游STAT3、AKT和ERK信号分子的表达，抑制细胞的增殖；采取曲妥珠单抗联合顺铂和5-FU处理细胞，产生协同作用[17]。后来，发现曲妥珠单抗结合新的抗Her3抗体(1A5- 3D4)能够显著抑制Her3的磷酸化，阻断AKT和ERK信号通路的活化，抑制Her2阳性胃癌细胞系NCI-N87的增殖，增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性[18]。由此可知，靶向Her2和Her3能够显著提高Her2阳性胃癌的治疗效果。

曲妥珠单抗联合化疗药治疗Her2阳性晚期胃癌被认为是标准的一线治疗方案。在一项ToGA试验中，298例晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗疗法，296例患者接受单纯化疗，中位随访时间分别为18.6个月和17.1个月，结果发现曲妥珠单抗联合化疗组中位生存时间为13.8个月，单纯化疗组中位生存时间为11.1个月，两组间不良反应无显著性差异[19]。后来，研究评价持续使用曲妥珠单抗对晚期胃癌患者一线治疗方案失败治疗的有效性，结果发现曲妥珠单抗联合二线化疗方案能够延长晚期胃癌患者的无进展生存期(PFS)；与单纯化疗相比，其总生存期及副作用无显著性差异，持续性使用曲妥珠单抗对晚期胃癌具有较好的有效性和安全性[20]。由此可知，曲妥珠单抗对晚期胃癌具有良好的治疗效果，且对一线化疗方案失败的胃癌患者，持续性使用曲妥珠单抗联合二线化疗方案对晚期胃癌患者具有较好的治疗效果。

2.4 曲妥珠单抗对肺癌的治疗作用

近年来研究发现，抗体靶向治疗已成为肺癌治疗的一个新方向，其治疗机制主要包括：抑制肿瘤EGFR表达，结合肿瘤细胞表面的靶分子，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，以及激发免疫应答等。肺癌中Her2的阳性表达率为25%～30%，其主要在非小细胞肺癌中过表达，且细胞分化能力越差，其阳性率越高。曲妥珠单抗作为一种抗Her2阳性抗体，已用于一线二线化疗药不佳的小细胞肺癌的治疗。临床研究发现，在一线二线化疗药不佳的情况下，给予Her2阳性小细胞肺癌患者曲妥珠单抗和伊立替康21 d，结果发现此治疗方案疾病进展期达到4.5个月，具有良好的抗肿瘤效果，且无严重不良反应[21]。体外研究发现，曲妥珠单抗联合西妥昔单抗处理A549和NCI-H226，结果发现曲妥珠单抗联合西妥昔单抗能够显著抑制A549的增殖，降低EGFR及Her2 mRNA的表达，但在NCI-H226中仅观察到EGFR mRNA的变化，曲妥珠单抗联合西妥昔单抗通过调控EGFR和Her2的表达，调控下游信号通路活化，影响肿瘤细胞的增殖[22]。目前，曲妥珠单抗对肺癌研究相对较少，深入研究其作用机制，有助于为肺癌患者制定更好的治疗方案。

2.5 曲妥珠单抗对其他肿瘤的治疗作用

由于Her2在多种肿瘤细胞中均有表达，扩大了曲妥珠单抗的抗瘤谱。曲妥珠单抗联合干扰能α- 2b能有效地抑制肾癌细胞的增殖，并逆转肿瘤细胞的耐药性。在尿路上皮癌患者组织中检测Her2也呈阳性表达，且在男性患者中表现显著，研究认为，使用Her2靶向药物曲妥珠单抗将有益于尿路上皮癌患者的治疗，但仍需深入研究其潜在的治疗效果[23]。对原发性肾细胞癌患者行肾脏切除，患者呈转移性唾液腺癌，采用IHC检测发现患者组织中Her2/neu表达重度阳性，给予曲妥珠单抗治疗取到了良好的效果[24]。除此之外，曲妥珠单抗对鼻炎癌也也有一定的治疗作用，曲妥珠单抗能抑制Her2/neu过表达的鼻咽癌细胞株的增殖及裸鼠肿瘤的生长。目前，曲妥珠单抗对鼻咽癌的治疗还处于基础研究阶段，临床还需对其疗效进一步验证。

3 问题与展望

综上所述，曲妥珠单抗对Her2阳性表达的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃癌等均具有较好的治疗效果，且无严重不良反应，已被多个国家设为抗肿瘤一线治疗药物。然而，其在卵巢癌、肾癌和前列腺癌的研究还处于相对滞后阶段，深入研究其抗肿瘤的作用机制，有助于筛选出其抗肿瘤的生物靶标及制定合适的抗瘤谱。随着治疗的深入，肿瘤细胞产生了耐药现象，联合用药方案的出现，产生了积极地治疗效果，但曲妥珠单抗联合用药如何逆转肿瘤的耐药机制仍不明确。因此，在今后的研究中深入探究其抗肿瘤及逆转肿瘤耐药机制，筛选耐药的靶向标志物，有助于抗肿瘤联合用药方案的制定，为Her2阳性肿瘤患者提供新的治疗希望。

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