儿童多发性硬化15例临床分析

(上海交通大学附属儿童医院神经内科，上海 200062)

多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，儿童较少见。但随着对该病认识的不断深入， MS病儿诊断和报道的病例越来越多。现就2013年6月—2016年5月在我院神经内科诊断和治疗的 15 例儿童MS病儿的临床特征以及治疗的情况进行回顾性分析，旨在为临床诊断及治疗该病提供临床依据。现将结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

诊断为MS病儿15例，诊断参照国际儿童多发性硬化研究小组(IPMSSG)儿童MS和其他中枢神经系统脱髓鞘疾病诊断标准共识2012版[1](简称“2012版”)中的标准。

1.2 研究方法

对15例MS病儿的临床资料进行回顾性分析。

2 结 果

2.1 临床特点

15例病儿中，男6例，女9例；起病年龄2～12岁，平均起病年龄6岁。急性(发病1周内达高峰)起病7例,亚急性(发病1周～1月达高峰)起病8例。发病前6周都有推测的感染病史或者预防接种史。以视力障碍、复视及视物模糊作为首发症状5例，起病后出现视力障碍1例，8例病儿伴有运动障碍，出现一侧或双侧肢体瘫痪。感觉障碍2例，脑干症状1例，癫痫样症状1例，其中3例病初诊断为急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，随后复发出现新的病灶而确诊。1例病儿第一次发病为急性脑病起病，磁共振(MRI)检查显示双侧小脑半球及右侧脑室后角旁、双侧半卵圆中心病灶T2高信号；11个月后以急性视神经炎再次入院，MRI检查显示右侧脑室后角旁不规则片状异常信号，T1为等信号，T2为高信号，经治疗后好转出院；18个月后再次以急性脑病起病，MRI检查显示双侧额、颞、顶枕叶广泛性多发性斑片状及片状异常信号。

2.2 辅助检查

15例病儿行脑脊液检查，6例脑脊液细胞数超过10×106/L，细胞分类以淋巴细胞为主，潘氏阳性2例。病儿生化检查正常。8例行脑脊液寡克隆抗体检查均阴性。15例病儿均行颅脑MRI检查，病灶主要分布在脑室周围、基底节、脑干和小脑区域，T1加权像为等信号或稍低信号，T2加权像均为高信号，呈斑片状、片状、团絮状，部分融合成片。

2.3 治疗结果

15例病儿前3 d均应用甲基强的松龙静脉滴注(20～30 mg/kg),后改每天口服强的松(2 mg/kg)，逐渐减量至停用，总疗程2～3周左右，同时前5 d联合丙种球蛋白(400 mg/kg)治疗。多数病人在1周内症状逐渐减轻,12例病人在2～3周后明显好转。所有病儿随访至少2年，全部经过了复发-缓解的过程。其中3例复发超过4次，多因呼吸道感染及激素减量或停用诱发，再次用激素治疗仍然有效。2例遗留局部的肢体瘫痪，1例遗留视神经萎缩(10岁男孩，病程5年，共发作6次，每次颅脑MRI检查都有新的病灶。

3 讨 论

3.1 MS的临床特征和发病原因

MS是一种神经系统的慢性免疫性疾病，以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变、轴突损伤为主要特点。儿童期起病占MS病人的2%～10%[2]，本病最常累及脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，以中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发为特点。BANWELL等[3]对儿童MS的系统性回顾分析显示，50%～70%病人为多灶性的表现，30%～50%为单灶性表现，临床特征如下：运动障碍占30%，感觉障碍占15%～30%，脑干症状占25%，视神经炎占10%～22%，共济失调占5%～15%。资料显示，MS病儿首次发作更有可能是多灶性的ADEM样的脑病[4-5]。本研究中15例病儿均为多灶性，有6例(40%)病儿在发病时或病程中出现视神经受累的表现。

MS致病机制尚未明确，大量证据表明自身免疫反应发挥着重要作用[6-7]，其中T细胞被认为最为重要[8-10]。目前认为MS的组织损伤以及神经系统症状是免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白(MBP)产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上便会出现各种神经功能的障碍。目前学者关于抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和抗MBP的研究正广泛进行中。在儿童，这些抗髓鞘抗体似乎与脑病的发生密切相关[11-13]。在白种人，MS发病率同MHC单倍型高度相关，特别是含有HLADRB1*15.01位点的人群[14]。近年来研究认为肥胖、空气污染、过少紫外线暴露、维生素D缺乏、病毒感染、吸烟等是MS发病的危险因素[15-17]。本研究中15例病儿发病前6周都有感染或免疫接种史，也提示了感染或者免疫接种所致免疫异常，可能在疾病的发展过程中起着重要的作用。另外由于1,25-二羟维生素D3在塑造T细胞反应、诱导T细胞的免疫抑制特性方面发挥重要的作用，并且已经发现维生素D缺乏症与许多不同类型的自身免疫性疾病相关，维生素D在MS发病过程中具有保护作用[18-19]，高水平的维生素D同MS的低发病风险紧密相关[20]。在临床工作中也发现神经免疫性疾病病人维生素D浓度要比正常人低的现象，也是今后需要进行深入研究的一个方面。

3.2 MS的诊断和鉴别诊断

由于该病症状不典型，儿童MS与ADEM的诊断和鉴别诊断常常比较困难。IPMSSG参照了成人MS 2010年版McDonald诊断标准[21]，在2012年版中重新修订了一些定义，使之更适合临床的应用。VAN等[22]对82例具有免疫介导获得性脱髓鞘综合征的儿童进行了2年随访，采用2012版IPMSSG儿童MS的标准进行诊断，最后有35例病儿诊断为MS，其中30例病儿经历了第二次临床事件，14例病儿第一次颅脑MRI检查后即被确诊。2012版IPMSSG对儿童MS的诊断的灵敏度为80%，特异度为100%，相比于2007版IPMSSG的诊断标准，诊断时间提前了3.4个月。

ADEM临床特征通常遵循单相病程，这种单相ADEM是回顾性的，需要长时间的观察和确认。本组3例首诊为ADEM病人，随诊复发，最后确诊为MS。儿童获得性脱髓鞘综合征在5年内最终被诊断为MS的概率各国的研究结果不尽相同，总体为15%～46%。由此看来，对于免疫介导获得性脱髓鞘综合征的病人，至少2年以上的随访是很有必要的。使用2012版IPMSSG的MS定义，ADEM病儿如果经历第二次非ADEM事件，有新的MRI病变出现，可以确诊为MS。本研究病例数较少，没有发现类似病儿。

3.3 MS的颅脑MRI、脑脊液检查的特点

MS的典型MRI病灶表现：侧脑室周围的异常T2高信号,沿血管长轴呈手指状放射分布,与胼胝体和侧脑室呈直角关系,故称直角脱髓鞘征。MRI在MS的诊断中具有决定性作用，FLAIR序列中高信号斑块与正常白质的对比更加突出[23-24]。

儿童MS的脑脊液结果由于年龄不同而各异。通常情况下，白细胞计数范围从0～50/mm3，以淋巴细胞为主。2017年McDonald诊断标准重新强调了脑脊液寡克隆区带的早期诊断的重要性[25]。本研究15例病儿中8例进行寡克隆区带检测，均为阴性，可能与本研究病儿年龄相对较小有关。

3.4 MS的治疗

MS的治疗，成人常用的有类固醇激素、免疫球蛋白、血浆置换，另外已有9种药物被美国FDA批准用于复发缓解型MS治疗。但儿童MS的治疗用药较为局限，目前认为干扰素是较为安全的[26]，但由于其可能的副作用，最常见的不良事件包括流感样综合征(35%)、肝功能检查异常(26%)和注射部位反应(21%)等[27]，目前在临床上较少应用。与国内多数医院相同，本研究15例病儿均采用了大剂量激素和免疫球蛋白治疗，在急性期使用尤其重要。然而，目前研究发现MS疾病的初期，儿童比成人更容易复发[28]，98%的MS病儿出现复发-缓解病程，而成人为84%[29]，同时有三分之一病儿出现早期认知功能障碍。本研究中15例病儿均经历复发-缓解病程，有3例病儿发作超过4次，3例遗留神经系统后遗症。因此对复发-缓解的病儿，如何能减少复发、避免遗留神经系统后遗症是很重要的。β-干扰素和醋酸格拉替雷被批准作为成人MS第一线治疗药物已经超过15年，目前在国外也被广泛应用于儿童病人，而且也是颇有成效的[26]。因此IPMSSG建议所有的MS的儿科病人，在缓解期应考虑使用β-干扰素或者醋酸格拉替雷作为一线治疗[1，30]，但在国内尚未得到应用。维生素D对减少疾病的复发可能有作用，也尚需进一步的研究。

免疫介导的中枢神经系统获得性脱髓鞘综合征在儿科并不少见，MS是导致年轻病人非创伤性致残的最常见神经系统疾病之一，对这类病人的及时诊断、治疗和随访是十分重要的，未来的研究工作仍然任重道远。