小而密低密度脂蛋白胆固醇血清水平与2型糖尿病相关性研究

(北京大学人民医院检验科，北京 100044)

由于人们生活水平的提高和大量高热量食物的摄入，2型糖尿病(2DM)已成为世界范围内发病率和病死率最高的疾病之一[1-5]。DM慢性血管并发症是病人死亡和致残的主要原因，DM加速动脉粥样硬化发生发展是引起血管并发症的重要机制[6-8]。小而密低密度脂蛋白(sdLDL-C)是一类颗粒较小、密度较高的LDL-C，是动脉粥样硬化的危险因子，在动脉粥样硬化的发生发展的各个阶段发挥着重要作用[9-16]。目前对血清sdLDL-C水平与2DM相关性研究甚少。因此，本试验通过研究血清sdLDL-C水平与2DM病人发生风险的关系，探讨sdLDL-C与2DM发生风险的相关性，为临床治疗该病提供依据。现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2017年12月-2018年6月，我院住院并确诊为2DM病人723例，男443例，女280例，年龄35～79岁；均符合1997年ADA 2DM诊断标准。排除标准：其他类型DM、继发型DM及近期发生DM急性并发症的病人；严重肝、肾功能不全病人；心力衰竭及风湿性心脏病病人；感染型疾病及肿瘤病人；免疫性及血液性疾病病人。根据病人是否服用降脂药分为两组：531例经降脂药物治疗病人(2DM-1组)，男322例，女209例，年龄40～79岁；192例未经降脂药物治疗病人(2DM-2组)，男121例，女71例，年龄35～70岁。2018年4-8月在我院体检522例经心电图、B超和各项检查排除高血压、心脏病、DM及肾脏疾病等健康体检者为对照组，男301例，女221例，年龄41～75岁。

1.2 研究方法

所有的受试者空腹采集外周静脉血3.5 mL，以3 000 r/min离心10 min分离血清后，采用美国贝克曼AU5832及其配套试剂测定血清中相关生化指标，包括血糖(GLU)、胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、LDL-C、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、糖化血红蛋白(HbA1c)以及sdLDL-C水平。sdLDL-C试剂、校准品及质控品由北京柏定生物有限公司提供。

1.3 统计方法

2 结 果

2.1 组间各指标比较

3组年龄及GLU水平比较差异无显著性(P>0.05)；2DM-1组和2DM-2组血清中HCY、hs-CRP及HbA1c的水平较对照组明显升高(t=3.630、2.034，Z=-10.895～-3.026，P<0.05)。2DM-1组病人血清中CHO、HDL-C水平较对照组明显降低(t=5.687、7.652，P<0.05)，2DM-2组病人血清中CHO及LDL-C的水平较对照组明显升高(t=2.071、5.638，P<0.05)。见表1。

表1 组间各指标比较

2.2 sdLDL-C水平与DM相关性

2DM组病人血清中sdLDL-C的水平为0.884(0.453)mmol/L，而对照组血清中sdLDL-C水平为0.659(0.386)mmol/L，组间比较差异有统计学意义(Z=-8.367，P<0.05)。2DM-1组病人血清中sdLDL-C水平为0.831(0.469)mmol/L，2DM-2组病人血清中sdLDL-C水平为0.958(0.466)mmol/L，组间比较差异有显著性(Z=-5.603，P<0.05)。

2.3 sdLDL-C水平与DM发生风险的关系

按sdLDL的血清水平将所有研究对象分为Q1(0.312～0.683 mmol/L)、Q2(0.684～0.853 mmol/L)、Q3(0.854～0.985 mmol/L)、Q4(0.986～1.698 mmol/L)组，分别为314、314、313、313例，用二元Logistic回归方程分析血清中不同sdLDL-C水平个体患DM的风险。由表2可见，无论是校正性别和年龄(模型1)，还是校正年龄、性别、CHO、TG、hs-CRP、GLU和HbA1c(模型2)，甚至校正与sdLDL-C水平密切相关的LDL-C和HDL-C以后(模型3)，与最低四分位数(0.312～0.683 mmol/L)相比，sdLDL-C最高四分位数(0.986～1.698 mmol/L)的OR值分别为4.21(95%CI=2.78～5.85，P<0.05)、3.02(95%CI=2.65～5.05，P<0.05)、2.88(95%CI=1.92～4.30，P<0.05)。即sdLDL-C水平是DM发病风险的独立危险因素。

表2sdLDL-C水平与DM关系的Logistic回归分析(c/mmol·L-1)

分组模型1OR(95%CI)模型2OR(95%CI)模型3OR(95%CI)Q11.00 1.00 1.00 Q21.38(0.72～3.31)1.34(0.58～3.36)1.26(0.54～2.58)Q31.31(0.75～4.05)1.52(0.64～3.58)1.45(0.61～2.88)Q44.21(2.78～5.85)3.02(2.65～5.05)2.88(1.92～4.30)

3 讨 论

LDL-C作为冠心病发病和其他致动脉粥样硬化性疾病危险性评估的重要的指标已经被广泛应用[17-20]。而LDL-C本身是一种具有明显异质性的颗粒，可以分为sdLDL-C、中密度LDL-C及大而轻LDL-C。sdLDL-C可促进动脉粥样硬化(AS)发生发展，2DM易导致血脂异常，同时出现sdLDL-C与apoB的优势表达，这可能与2DM病人易发生胰岛素抵抗有关[21]。流行病学调查显示，2DM病人中约80%存在胰岛素抵抗。因此sdLDL-C的血清水平升高可能增加2DM病人胰岛素抵抗，当体内出现胰岛素水平降低或胰岛素抵抗时，由于脂蛋白酶(LPL)的活性取决于胰岛素的活性，LPL的活性降低。导致其水解TG能力下降，引起富含TG的脂蛋白代谢障碍，造成2DM病人体内的TG增高和HDL颗粒生成减少[22]。大量临床研究表明，LPL可作为极低密度脂蛋白受体(VLDLR)和其他几种低密度脂蛋白受体(LDLR)的配体，使VLDL对VLDLR的亲和力降低，从而影响LDL的代谢[23]。另外，2DM病人胆固醇酯转移蛋白(CEPT)的活性因受TG的调控，其活性升高可致VLDL向HDL和LDL传递的TG增多，形成富含TG而缺乏TC的LDL颗粒，这种颗粒对肝酯酶的作用非常敏感，可在肝脂酶的作用下大量水解，易形成大量sdLDL-C颗粒[24]。

作为胰岛素抵抗的诱因之一和AS发病的一个重要因素，sdLDL-C与心血管事件关系受到越来越多的关注。ARAI等[25]对2 034例无心血管病史的病人定量测定LDL-C和sdLDL-C的含量变化，发现血清sdLDL-C水平升高与心血管疾病的发生风险显著相关。INAKU等[26]的研究结果显示，2DM病人血清中sdLDL-C水平明显高于健康人群。日本KIKKAWA等[27]在对5 255例DM病人研究发现，DM病人血清中sdLDL-C水平明显增高。国内外研究表明，2DM病人通过强化血糖控制治疗，能够起到抗AS作用，这些研究提示sdLDL-C水平变化可作为2DM治疗中的监测目标[28-31]。本次研究表明，服用降脂药的2DM比未服用降脂药的2DM的病人血清中sdLDL-C的水平明显降低。这是由于许多他汀类药物可以降低血清中的sdLDL-C水平。行二元Logistic回归方程分析，校正包括年龄、性别、CHO、TG、Hs-CRP、Lp(a)、GLU、HbA1c、LDL-C、HDL-C后，sdLDL-C血清水平最高四分位数与最低四分位数相比，2DM的OR值为2.88，说明sdLDL-C是DM发病风险的独立危险因素。

综上所述，血清中sdLDL-C水平与2DM具有相关性，同时其水平与2DM的发病率相关，其对2DM的危险因素评估、早期检测预防可能具有重要意义。