替比夫定引起多发性肌炎1例

黄彬青，李晋芳，龚胜兰，虢周科△（.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳58033；.深圳市中医院脑病心理科，广东58033）

替比夫定是被广泛用于临床的一类治疗乙型病毒性肝炎（乙肝）的药物，其于2006年得到了美国食品药品监督管理局的批准，现已在我国上市近9年，该药在治疗乙肝方面与其他药物比较，显示出了疗效优势，拥有高病毒反应率，对降低转氨酶也较优秀，还有较高的乙肝病毒e抗原（HBeAg）转化率[1]，所以，在临床上受到广泛好评。但其不良反应却不容忽视，其中肌病更是少见的不良反应。现将广州中医药大学第四临床医学院2017年1月诊治的1例替比夫定所致多发性肌炎病例报道如下。

1 临床资料

患者，男，58岁。因四肢乏力半年，加重2个月于2017年1月7日收入院。既往慢性乙肝病史20余年，当时为“大三阳”[乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、HBeAg、抗乙肝病毒核心抗体（HBcAb）阳性]，未治疗。于2015年3月查乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）升高，肝功能受损，开始口服替比夫定片0.6 g，每天1次，抗病毒治疗，现已转为“小三阳”（HBsAg、抗乙肝病毒e抗体、HBcAb阳性），复查HBV DNA未见升高。

患者于2016年6月19日无明显诱因出现对称性四肢乏力，时有肌肉酸痛，无晨轻暮重、吞咽困难、言语不利、运动迟缓、发热、咽痛、腹泻等，当时未予重视。上述症状逐渐加重，患者考虑可能为糖尿病所致，遂于2016年6月25日至外院内分泌科住院治疗，入院查肌酸激酶（CK）370 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）42.5 U/L，肌红蛋白（Mb）137 ng/mL，高敏肌钙蛋白 T（hs-cTnT）0.087 ng/mL。心电图检查未见异常。肌电图：下肢周围神经感觉阈值测定双足底触压觉及双足背温凉觉减退，双足底痛觉正常，左下肢振动感觉阈值为12 V，右下肢振动感觉阈值为32 V，可见肌源性损害电生理表现，考虑为冠心病、糖尿病周围神经病变。遂于2016年6月28日转至该院心内科进一步诊治，冠状动脉造影：左前降支近段狭窄50.00%，左回旋支近段狭窄30.00%，右冠状动脉近段狭窄60.00%；左心室造影：左心室压 120/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），主动脉压120/70 mm Hg，收缩期无压力阶差，左心室壁运动未见异常，舒张、收缩功能未见异常，诊断为冠心病。服用阿司匹林100 mg，每天1次，并给予营养神经、改善冠状动脉循环（包括舌下含服硝酸甘油、口服速效救心丸等）、静脉滴注磷酸肌酸钠改善心肌代谢等治疗后症状未见明显好转，出院后多次复查心肌梗死、心肌酶谱等指标，CK、CK-MB、乳酸脱氢酶（LDH）均升高，最后 1次复查时间为2016年9月27日，当时LDH 1 059 U/L，CK 1 344 U/L，CK-MB 47.4 U/L，未诉心慌、胸闷、胸痛等不适。2016年11月上述症状加重，患者自觉活动欠灵活，步态不稳，上肢抬举困难，端碗、系纽扣均欠灵活，下蹲、站起困难，全身肌肉开始出现萎缩，以四肢为甚，未及时就诊。2016年12月30日觉四肢乏力、肌肉疼痛等加重，遂于2017年1月7日至广州中医药大学第四临床医学院就诊，拟肢体乏力查因收入院。

入院症状见：对称性四肢乏力，肌肉酸痛，全身多处肌肉萎缩，双上肢抬举困难，自觉活动笨拙，走路不稳，下蹲、站起困难，无胸闷及呼吸困难，纳眠可，大便干，小便正常。

查体：体温37.3℃，脉搏84次/分，呼吸频率19次/分，血压106/68 mm Hg。心、肺未见明显异常。全身多处肌肉萎缩，四肢肌肉容积减少，肌肉压痛。四肢近端肌力4+级，远端肌力5-级。步态不稳，不能直线行走。双足痛触觉减退。四肢腱反射减弱。余神经系统未见明显异常。

入院后查谷丙转氨酶（ALT）72.8 U/L，谷草转氨酶（AST）93.6 U/L，直接胆红素 9.5µmol/L，CK 926 U/L，LDH 451 U/L，羟丁酸脱氢酶（HBD）365 U/L，hs-cTnT 36 pg/mL，Mb 240 ng/mL，CK-MB 8.4 ng/mL，HBsAg 1 214.70 U/mL，HBcAb 9.88 S/CO，HBV DNA＜2.0×10-1U/mL。血、尿、大便常规，抗核抗体谱，风湿3项指标，抗核抗体（1∶100、1∶320、1∶1 000），抗线粒体抗体谱，抗中性粒细胞胞浆抗体，B型脑钠肽，糖化血红蛋白，以及甲状腺功能、体液免疫、肿瘤标志物等相关指标，抗人类免疫缺陷病毒抗体，梅毒血清反应素等检查均未见异常。心电图：（1）窦性心律；（2）正常心电图。胸部X线片检查未见明显异常。肌电图：（1）周围神经传导功能轻度异常，累及感觉纤维；（2）可见肌源性损害电生理表现。结合病史、症状、体征，考虑冠心病可能性小，替比夫定片所致多发性肌炎可能性大，故请肝病科会诊，给予停用替比夫定片，改为恩替卡韦片1片，每天1次，加服复方甘草酸苷片3片，每天3次，五酯片0.93 g，每天3次，护肝治疗，并给予肌内注射甲钴胺注射液、维生素B1注射液营养神经等治疗。

2017年1月11日复查LDH 304 U/L，HBD 234 U/L，CK已降至正常。CK-MB 8.7 ng/mL。心肌酶、心肌标志物相关指标均较前降低，考虑患者此次发病为替比夫定不良反应所致多发性肌炎。2017年1月18日复查LDH 251 U/L，HBD 201 U/L，CK-MB 6.5 ng/mL，hs-cTnT、Mb、AST、ALT均降至正常。患者心肌酶、心肌标志物均较2017年1月11日复查结果降低，肢体乏力、肌肉疼痛、活动困难等症状较前进一步好转后出院，继续给予护肝、维生素B1、甲钴胺片治疗。

出院后1个月随访，患者心肌酶标志物均降至正常，肝功能未见异常，四肢乏力、肌肉疼痛等明显好转，肌肉萎缩亦有所恢复。

2 讨 论

替比夫定在治疗慢性乙肝方面疗效突出，较拉米夫定、阿德福韦酯具有优势。GLOBE研究表明，替比夫定抗HBV作用的反应率比拉米夫定更高，抑制病毒的能力更强，治疗2年HBeAg消失率为42.00%[2]。在中国进行的015研究同样证明了替比夫定治疗52、104周时血清HBV DNA较基线减少值比拉米夫定大，说明替米夫定的疗效优势突出。

但替比夫定所引起的不良反应逐渐得到人们的重视，常见不良反应有头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良等，其所致的肌病是较为少见的不良反应，临床中不足1.00%（5/847）的使用替比夫定单药治疗的患者被诊断为肌病或肌炎，而多发性肌炎发生率则更低，只有 0.30%～0.88%[3]。

而本例患者是典型的替比夫定所致的多发性肌炎。既往慢性乙肝病史20年，于2015年初开始服用该药单药治疗乙肝，服药史近2年，在服用药物1年后开始出现四肢乏力，肌肉疼痛、压痛，无感觉障碍，收入本院2个月前开始出现肌肉萎缩，行走及抬物等日常活动受影响，期间在外院查心肌酶等血清酶均升高，因此，被误诊为冠心病进行治疗，但疗效欠佳，进行肌电图检查可见肌源性损害，收入本院后检查结果与入院前一致，多发性肌炎诊断明确。而在停用替比夫定，改用恩替卡韦配合甲钴胺注射液、维生素B1注射液治疗后复查血清酶逐渐下降，至出院前已明显下降，接近正常，而患者肢体乏力、肌肉酸痛等症状亦逐渐好转，可见该患者此次发病就是替比夫定少见的不良反应。在临床上替比夫定引起CK升高较为常见，对其引起CK升高的报道较多。但对该药引起多发性肌炎的文献报道较少，研究不多，因此，临床医生很少能考虑到这点。

对替比夫定引起多发性肌炎的发病机制尚未完全明了，但以往曾开展了一项针对替比夫定所致CK升高患者的肌肉活检研究，结果发现，这些患者肌肉中的线粒体形态发生了改变，且线粒体DNA在所有DNA的占比减少（542.45±382.14）%，而正常组为（1 891.76±815.18）%，差异有统计学意义（P＜0.05）[4]。所以，考虑替比夫定导致多发性肌炎的机制可能与该药引起线粒体异常改变有关。ZOU等[5]的观点也倾向于与线粒体的能量代谢受阻密切相关，主要是替比夫定抑制了线粒体DNA聚合酶的活性，从而影响线粒体酶合成。

在本例患者中，心肌酶等血清酶升高是肌炎的重要辅助诊断指标，而外院心内科仅将其局限于冠心病的相关分析，而按冠心病治疗并未获得疗效，未考虑到肌肉病变，因此，临床医生应拓展临床思维，同时，应警惕替比夫定的药物不良反应。引起CK等酶学升高的原因众多，需仔细排查，切记询问患者是否剧烈运动，充分了解用药史以明确是否服用了相关药物，排查甲状腺功能障碍等继发因素等，进行相关辅助检查以进一步了解患者病情以便鉴别诊断。结合本例患者的临床资料可见，CK、CK-MB等升高是可逆转的，在停用替比夫定，改用其他抗病毒药物后，患者四肢乏力、肌肉疼痛等症状均逐渐好转，同时，给予营养肌肉的治疗可促进病变恢复，且嘱咐患者保持充足的休息，一般不需要采取特殊的治疗手段。

总之，对替比夫定的使用，应特别注意其可能影响血清酶，甚至引起肌病的问题，在使用该药过程中应留意患者的肌肉情况等，定期检查血清酶。

[1]陈丽，陈碧翠，张继明，等．抗病毒药物替比夫定的研究进展[J]．中国临床药学杂志，2016，25（1）：64-68．

[2]LIAW YF，GANE E，LEUNG N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[3]MATTHEWS SJ.Telbivudine for the management of chronic hepatitis B virus infection[J].Clin Ther，2007，29（12）：2635-2653.

[4]XU H，WANG Z，ZHENG L，et al.Lamivudine/telbivudine-associated neuromyopathy：neurogenic damage，mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA depletion[J].J Clin Pathol，2014，67（11）：999-1005.

[5]ZOU XJ，JIANG XQ，TIAN DY.Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine[J].J Viral Hepat，2011，18（12）：892-896.