小剂量利妥昔单抗维持治疗难治性血栓性血小板减少性紫癜1例并文献复习

李明，谢春，赖若梅，杨新平，卢玉华，敖志文

(江西省宜春市人民医院血液内科，宜春 336000)

血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)是一种严重的血栓性微血管疾病，起病急，发展迅速，若治疗不及时，死亡率高达90%，对于急性TTP首选的治疗方案为血浆置换（PEX）联合糖皮质激素，大多数患者能达到缓解，但是仍有约10%-20%的患者治疗不理想。自身免疫功能紊乱是TTP的发病基础，因此在血浆置换的基础上寻求免疫抑制治疗可有望进一步提高疗效。现就我院1例使用利妥昔单抗治疗的病例并复习相关文献，探讨利妥昔单抗在TTP中的使用剂量、使用时机及安全性。

1　资料与方法

1.1临床资料 患者，女，44岁，急性起病，因皮肤瘀点、瘀斑1周入院，1周来出现皮肤瘀斑，感乏力明显，无发热、畏寒、头痛、腹痛、黄疸及骨关节疼痛等，外院查血小板计数为11×109/L，为进一步诊治入院，入院2h后始出现发热，体温38.0℃并伴意识紊乱，行为失常，表现为自诉缺氧，呼吸急促，胸闷，烦躁不安，处于慌张状态，言语混乱及一过性视力丧失，持续数分钟后上述症状缓解。头颅CT未见出血征象，血常规示白细胞4.5×109/L、血红蛋白 90g/L、血小板 12×109/L，网织红 5.65%；肝功能总胆红素 51μmol/L、间接胆红素 29.6μmol/L、乳酸脱氢酶1588IU/L，肌酐测定138.4μmol/L，尿蛋白++，抗人球蛋白试验阴性；凝血功能：凝血酶原时间（PT）14.8s、活化部分凝血活酶时间（APTT）43.5s、纤维蛋白原（Fbg）2.5g/L、D 二聚体 50.2ng/ml；ANA，ANA谱及ANCA均阴性、流行性出血热抗体阴性、骨髓检查提示红系增生活跃，巨核细胞数量增多，综合患者临床特点为：⑴溶血性贫血；⑵血小板计数（PLT）＜100×109/L；⑶发热，体温 38℃；⑷神经系统症状；⑸肾脏损害，符合TTP诊断的五联征，立即给予连续行血浆置换4次 （置换量3000ml/次）并给予甲泼尼龙1g/d(1-3d)冲击治疗，患者精神症状消失，血小板回升60×109/L，皮肤瘀斑明显减少，LDH水平下降，肾功能改善，血浆置换改为隔日1次，置换量仍为3000ml/次，随后患者血小板又很快下降，并出现头痛、发热表现，随后又进行10次血浆置换，总量约20500ml，并给予人免疫球蛋白冲击治疗20g/d(共3d)，但患者病情持续进展，神经症状加重，由间断的头痛到神志模糊，出现肢体偏瘫，随后进入昏迷状态并发癫痫样发作性抽搐，血小板计数始终维持在10-15×109/L，乳酸脱氢酶：1275IU/L，考虑为难治性TTP。

1.2治疗方案 诱导缓解：第1，3，7和14d使用，每次剂量为375mg/m2。利妥昔单抗使用24h后行PE。维持治疗：利妥昔单抗100mg/次，每周1次，治疗4周，此后每3个月1次，期间复查血常规、网织红、肝肾功能及乳酸脱氢酶，作为疗效判断指标。

2　结果

患者于2013年8月22日起给予利妥昔单抗600mg/次治疗，8月 30 日（＋9 日）PLT 升至 34×109/L，9 月 5 日（+15 日）PLT 恢复至 98.4×109/L），患者神志恢复，但多次复查血常规PLT均波动于50×109/L-90×109/L之间，继续给予小剂量利妥昔单维持治疗，4周利妥昔单抗治疗结束后复查血常规、网织红、肝肾功能及乳酸脱氢酶均正常，此后血小板计数仍时有降低，波动于78×109/L-150×109/L之间，每3个月给予利妥昔单抗维持治疗1年，复查血小板计数正常，未出现相关后遗症表现，随访至今病情稳定未见复发。

3　讨论

TTP是血液系统急危重症，主要发病机制是体内广泛的微血管内皮细胞受损，引发大量的超大分子血管性血友病因子(ul-vWF)多聚体形成，同时vWF裂解蛋白酶活性(ADAM TS13)缺乏从而使超大分子vWF多聚体不能被裂解，导致血小板的粘附与聚集能力显著增加，形成血小板血栓，造成各重要脏器组织缺氧、坏死及功能障碍，红细胞通过阻塞的微血管时发生机械损伤，出现溶血，导致TTP的发病。

目前研究证实，特发性TTP患者体内可检出ADAMTS13抗体或和VWF-CP抗体，是主要的临床类型[1]，上述高水平抗体的持续存在及Th17细胞的失衡可能是TTP患者对血浆置换反应不佳及易复发的原因之一[2，3]，张荣艳等[4，5]采用血浆置换+大剂量激素方案治疗，仍有约10%患者死亡及进展，基于TTP的自身免疫异常是其病理基础，因此血浆治疗的作用可能只是暂时的，给予免疫抑制治疗可望提高长期疗效及改善预后。

目前还没有关于免疫抑制药物治疗获得性TTP的随机对照试验。无论是人免疫球蛋白、环孢素、长春新碱还是环磷酰胺均未显示出明显的益处[6-8]。在免疫抑制剂中，利妥昔单抗可抑制和耗竭B淋巴细胞，从而清除体内发生异常免疫反应的B淋巴细胞，减少ADAMTS13抗体的产生，已被广泛应用于治疗B淋巴细胞功能异常相关的自身免疫性疾病，在多数病例报道中，急性难治和/或复发TTP经利妥昔单抗治疗后临床缓解达到87%-100%，复发率约为10%，且复发后再次缓解率高[9，10]，Ling等[1]用利妥昔单抗治疗TTP患者13例，随访13-84个月，缓解率为92%，均未发生复发，未观察到利妥昔单抗相关的严重不良反应，Chemnitz JM等[7]也对10例难治复发的TTP患者使用了利妥昔单抗，取得了100%缓解，中位持续缓解时间30个月，其中2例患者出现2-3次复发，再次使用利妥昔单抗并联合血浆置换均取得缓解。多数小样本分析及病例报道中血小板普遍恢复时间发生于首剂给药后的第6-30d（中位时间14.4d）[3]。

利妥昔单抗的使用的最佳剂量、给药时间、维持治疗方法仍未有明确的共识。目前最常用的治疗剂量为375mg/m2/周，共4周，使用这一剂量主要是参考了免疫性血小板减少症（ITP）和淋巴瘤的治疗方案。由于PE治疗时，65%的利妥昔单抗会被清除，因此将利妥昔单抗的给药频率提高可能会更加有效[8]。基于上述原因，我们采用了更密集的给药方式，第1，3，7和14d使用利妥昔单抗375 mg/m2并在利妥昔单抗使用后24h再行血浆置换治疗，也有个别病例报告采用了上述的治疗方案[9]，均显示出良好的效果及安全性，Scully M等[10]认为如果TTP患者对利妥昔单抗治疗反应迟缓，且检测到ADAM TS13抗体，利妥昔单抗使用频度可增加至8次，即375mg/m2/周，共8周，但因TTP不同于淋巴瘤，体内B淋巴细胞负荷低，有国内外学者[11-13]采用较低剂量、较低强度的利妥昔单抗做为治疗方案，方法为利妥昔单抗100mg/次，每周1次共4周，再维持治疗4周，共使用8次利妥昔单抗，也同样取得了非常满意的疗效，PLT在利妥昔单抗治疗第1周内开始回升，2周左右恢复至正常水平，同时ADAM TS13抗体和VWP-CP抗体转阴，长期随访，均未见复发，未见明显不良反应。

利妥昔单抗治疗TTP通常耐受性及安全性均良好。利妥昔单抗治疗的患者发生罕见严重并发症，如间质性肺炎，进展性多病灶脑白质病、带状皮疹横贯性脊髓炎、脑炎、截瘫、乙型肝炎再激活和心脏毒性等。这些并发症在接受利妥昔单抗治疗的TTP病例及随防中均未发现相关并发症的报告。

Froissart A等[13]把利妥昔单抗做为TTP的一线治疗方法，结果显示，使用利妥昔单抗患者能缩短缓解时间，血浆置换量也减少，复发率明显降低，另外最近的一项前瞻性多中心的开放式二期临床研究[14]也对利妥昔单抗做为一线治疗进行了安全性和有效评价，研究结论认为利妥昔单抗可通过提高ADAMTS13活性缩短TTP的治疗时间，加或不加美罗华组，在中位血小板恢复时间，血浆置换量上无明显差别，1年内均无复发，但3例病人在21.2±13.8月复发，因此认为利妥昔单抗主要优势体现在能防止1年内复发，但不能预防长期复发，因此是否把利妥昔单抗作为起始的一线治疗仍需要进一步研究。

综上所述，TTP起病快，急速恶化，死亡率高，一旦有微血管病性溶血并发血小板减少、神经精神症状，应立即行P治疗，对于难治复发TTP患者可加用利妥昔单抗治疗可以取得明显的效果并降低该病的复发率。