早期先兆流产诊治现状

张静静综述，李 权审校（遵义医学院，贵州遵义563000）

早期先兆流产是指12周妊娠以前，孕妇出现腹痛、腹胀或腰骶部酸胀感，伴不同程度阴道流血，常为少量暗红色血或白带中带血。妇科检查时窥器暴露阴道及宫颈，可见宫颈口闭合，未见妊娠组织嵌顿，胎膜未破，超声检查提示胚囊存活，大小与妊娠时间相符。据统计，临床确诊妊娠的孕妇中有超过20%的孕妇会发生先兆流产，其中最终流产的比例为10%～20%，甚至有些妇女会成为复发性流产[1]。早期流产以妊娠8周前较为多见，妊娠12周后发生率则相对较低[2⁃3]。本文通过早期先兆流产的常用检测指标及治疗药物方面阐述目前国内外的诊治现状，以有助于广大医务工作者诊治早期先兆流产。

1 病 因

先兆流产的病因包括胚胎染色体数量和结构异常、子宫内环境异常、孕妇生殖器官解剖畸形、患严重感染性疾病、内分泌代谢障碍、血液系统异常（血栓前状态）、机体免疫缺陷、炎性细胞因子、辅助性T细胞1/辅助性T细胞2免疫平衡失调等，其与先兆流产的发生密切相关[4⁃5]。

2 检测指标

2.1 人绒毛膜促性腺激素（HCG） HCG是一种糖蛋白激素，由合体滋养细胞产生，在受精卵形成后第6天少量分泌，第10天可在母体血清中检出，妊娠8～10周达峰值，一般维持1～2周较高水平后迅速下降[6]。HCG一方面可使月经黄体寿命延长，帮助其转变为妊娠黄体，增加甾体激素分泌维持妊娠，刺激雌孕激素生成；另一方面可帮助母体在妊娠期形成对胚胎的免疫耐受机制，使着床的胚胎避免母体淋巴细胞的攻击，降低免疫排斥反应[7]。对先兆流产、难免流产等异常妊娠患者而言，血HCG水平相对于同期正常妊娠者明显降低，提示可能存在绒毛膜和蜕膜形成不良，不能正常分泌高水平HCG以维持妊娠。

2.2 孕激素 孕激素是一种由妊娠黄体和胎盘合体滋养细胞产生的类固醇激素，其作用是在雌激素帮助下促进子宫基质细胞向蜕膜细胞转化，为胚泡着床、生长等提供大量营养[8]，同时，松弛子宫肌纤维，能降低妊娠期子宫平滑肌细胞敏感性和兴奋性[9⁃11]，促使胚胎正常生长。若早孕期孕妇体内孕酮水平低于正常值，则有可能发生先兆流产，甚至流产。

2.3 雌激素 在早期妊娠的前6周，雌激素分泌主要来源于卵巢，6周后胎盘则是雌激素的主要来源。雌激素影响妊娠全过程，其主要对母胎循环的构建、血管形成、子宫内膜的蜕膜化过程具有重大影响。若卵巢功能衰退，雌激素合成不足则难以维持正常妊娠。雌激素水平可体现卵泡质量及卵巢黄体功能状态，因此，雌激素水平高低是早期胚胎发育是否良好及预测妊娠结局的一项重要指标[12⁃14]。

2.4 癌抗原125（CA125） CA125是一种糖蛋白，最早发现于上皮性卵巢癌的抗原检测，来源于胚胎发育期体腔上皮[15⁃16]。在胎儿绒毛膜、羊水及母体蜕膜中发现大量CA125[17]。有研究表明，CA125对先兆流产具有较高的预测价值，先兆流产孕妇血清CA125水平高于正常妊娠者，其水平高低与绒毛及蜕膜剥离程度有关，随着剥离面积增大，阴道流血增多，CA125水平升高，并根据病情变化而变化，其灵敏度和特异度均较高[18⁃19]。

2.5 超声检查 超声检查可通过观察宫腔内妊娠组织形态结构预测妊娠结局。超声检查可对妊娠囊形态、大小、位置、胎心搏动、原始胎盘、羊膜囊及胚外体腔情况等进行观察和综合分析，明确胚胎是否存活。与先兆流产关系最密切的是超声检查卵黄囊形态大小、胎心搏动等，其次为妊娠囊形态、绒毛膜下血肿等。

2.6 凝血功能 正常妊娠期孕妇的凝血功能将发生相应变化，表现为血液高凝状态，血液凝固性适当提高可为产后及时止血、胎盘顺利剥离提供物质基础，是机体的适应性表现；但若血液凝固性过高则提示孕妇有较高的血栓形成风险，此高凝血状态可使孕妇子宫螺旋动脉或胎盘绒毛血管微形成血栓，影响或阻断胎盘⁃胚胎微循环，引起胎盘组织缺血、缺氧，阻碍胎儿与母体之间的物质交换，导致先兆流产或流产的发生，此现象在复发性流产孕妇中表现尤为明显[20]。

2.7 其他检测指标

2.7.1 妊娠相关血浆蛋白A 胎盘功能不成熟或胎儿核型异常均会使其降低。

2.7.2 血清抑制素A 其参与调节妊娠期促性腺激素释放激素、孕酮、HCG等激素的分泌，从而影响妊娠结局[21]。

2.7.3 血管内皮生长因子 受精卵着床、侵入期间有大量血管生成，血管内皮生长因子随之产生。

2.7.4 肿瘤坏死因子α 其是一种促炎性细胞因子，由单核巨噬细胞分泌产生。有研究表明，肿瘤坏死因子⁃α可使凝血酶原表达上调，引起胎盘绒毛血管形成微小血栓，甚至导致胎盘梗死，导致病理性妊娠[22]。也有研究表明，肿瘤坏死因子α水平过高抑制了滋养细胞活性，诱导滋养细胞逐渐凋亡，使细胞增殖与凋亡之间的平衡被打破，而细胞过度凋亡迫使绒毛膜与底蜕膜分离，雌、孕激素释放水平降低，最终导致流产。

2.8 多项指标联合检测 如HCG联合孕酮、孕酮联合阴道B超、HCG联合雌激素及阴道B超等。单独应用一种检测指标诊断先兆流产灵敏度及特异性均有限，应用价值有限。多种相关检测指标联合检测能提高对先兆流产的诊断效能及对病情的监测，但费用较高。

3 早期先兆流产的治疗

3.1 一般治疗 以卧床休息为主，避免激烈运动，严格禁止性生活，可适量增补维生素E和叶酸等。

3.2 孕激素类治疗

3.2.1 黄体酮 孕激素水平变化对正常妊娠的维持和胚胎发育具有非常重要的意义。当孕妇体内黄体酮水平低于25 ng/mL时则提示黄体功能不全，可补充孕激素[23]。黄体酮可抑制子宫过度兴奋、减少子宫收缩，是正常妊娠所必需的物质，通过补充黄体酮治疗黄体功能不全所致的先兆流产是临床最常见、最安全、最有效的保胎方法。肌内注射黄体酮10～20 mg，每天1次，但可能会出现局部皮肤瘙痒或肿胀，甚至硬结等。应用黄体酮口服制剂100 mg，每天2次，用药方便，值得临床推广应用。但对黄体功能正常的孕妇或无先兆流产症状及无辅助生殖等异常病史的单纯低孕酮水平早期妊娠孕妇不能滥用黄体酮，一是避免其干扰正常内源性孕激素的产生，二是补充黄体酮并不能明显改善早期妊娠结局[24]。原因可能是黄体功能不足是胚胎或胎儿发育不良的间接表现，是先兆流产的病因，而孕酮水平低下是结果，因此，单纯补充黄体酮并不能从根本上解决引起流产的原因。2015年临床指南《黄体支持与孕激素补充共识》中提出，黄体支持和孕激素补充用于预防自然妊娠的流产无效。滥用黄体酮治疗可能增加稽留流产及血糖代谢异常等风险，因此，黄体酮补充治疗能不能明显改善早期妊娠结局尚存在争议，作为临床医生需全面考虑黄体酮的合理应用。

3.2.2 地屈孕酮 地屈孕酮是与天然黄体酮的结构较为接近、生物学活性和临床特性也相似的口服孕激素类制剂[25]。其无明显类似雄、雌激素的致畸作用；口服吸收迅速，患者用药依从性高；对脂质代谢不产生影响且不产热；同时，可调节母体免疫状态，使胚胎可以继续生长、发育[26]。

3.2.3 黄体酮阴道缓释凝胶 其通过阴道内上药，作用于阴道上皮，使黄体酮的药效得到持续而稳定的释放，具有独特的子宫首过效应，可靶向黄体治疗，主要作用于子宫局部，因此，外周血中可能检测不到明显的孕酮水平升高，但在子宫内膜或肌层的孕酮水平并不低。目前，国内外较多用于胚胎移植后的孕妇，疗效非常可靠[27]。

3.3 肌内注射HCG 通过每天或隔天肌内注射HCG 2 000 U，直至妊娠12周。既可促使妊娠黄体雌、孕激素分泌量，稳定子宫内膜局部内环境，间接支持黄体功能；又可间接促进胎盘血管生成。且其本身不影响胎儿性器官发育，为孕卵着床和孕卵发育提供了稳定的内膜环境。

3.4 抗凝治疗 动态监测孕妇凝血功能的相关指标，并对明显异常指标进行积极治疗干预，如使用低分子肝素钙皮下注射等，对临床预防流产及提高保胎成功率具有积极意义。

3.5 中药治疗 中医认为，血热、肾虚、气血虚弱和血瘀与早期先兆流产具有密切联系，病机既可单一，又可虚实错杂，常有脏腑、气血、经络同病[28]。根据病症分型论治，如固肾安胎、健脾补肾安胎、养血安胎、保阴煎加减、胎元饮加减、圣愈汤加减、寿胎丸加味、胎元饮加减、当归芍药散加减等。中医药治疗该病疗效明显，其具有与西医不同的一套理论和优势，经多年的临床实践，得到了广泛应用和认可。

综上所述，妊娠是个多系统参与的复杂过程，且病因较多，单一的检测指标不能全面评估病情，且在临床上激素类药物滥用的今天，激素类相关检测指标需进行全面的考虑分析。所以，临床常采用多种指标联合检测，且不断探索新的检测指标，综合评估病情，对不是胚胎染色体异常等自身原因引起的早期先兆流产患者若积极制定正确的治疗方案，可使大多数患者继续妊娠分娩。

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