经颅磁刺激与精神分裂症认知障碍*

认知障碍是精神分裂症(Schizophrenia，SCZ)的一个核心特征[1]，它影响着工作记忆、语言、执行功能、情节记忆、加工速度、注意力抑制和感官处理[2]，与SCZ相关的诸多症状一起导致社交功能的显著损害，无法充分融入家庭和工作场所。在精神病理学研究领域，认知障碍作为SCZ的一组症状，其在SCZ的病因学、病程及结局的重要性，备受广泛关注[3]。尽管如此，在临床实践中还没有令人满意的治疗方案[4]。最初希望第二代抗精神病药物能够有效治疗认知功能障碍，终其效果并不令人满意，而近期的一项荟萃分析显示，仅有一个中度疗效[5]。经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)作为非侵入性脑刺激技术，已经被提出作为认知障碍新的治疗选择[6]。

1 TMS基本构造及作用原理

TMS的主要概念依赖于法拉第电磁感应定律，其中电流通过电磁线圈施加在头皮上放置的一小块线圈，线圈内通过一个强大而迅速变化的电流，这就产生了一个不受阻碍相对无痛地通过头部组织的磁场。TMS设备由一个刺激器以及与刺激器连接的刺激线圈组成，该刺激器产生频率和强度可以改变的强电流的短暂脉冲[7]。TMS装置在短时间内提供多个脉冲，即重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulationr，rTMS)，在持续几秒钟的刺激脉冲序列后是序列间隔。线圈产生的磁场(1.5～2.5 T)不受阻碍地穿过头皮和颅骨，通过皮层神经元去极化，产生急剧变化的生物电流，诱导产生动作电位[8，9]。

商用刺激器产生的最大场强在2 T范围内，这些刺激器能够在头皮下1.5～2 cm的深度激活皮层神经元，每个个体对磁刺激的响应可有不同变化[10]，高频磁刺激似乎促进皮质兴奋，而低频磁刺激可以抑制运动皮质的这种兴奋性[11]。

图像引导无框立体定位神经导航系统(image-guided frameless Stereotaxic Neuronavigation System，SNS)的使用，增强了rTMS的作用皮质区域的识别，SNS用受试者的个人磁共振成像(MRI) 通过基于面部/颅骨标志的主题图像配准程序进行导航[12]。虽然该系统的精确度有技术限制，而由于MRI检查的质量和精确的配备标准，空间偏差已被证明在毫米范围内[13]。此外，在任何类型的研究中，必须考虑rTMS其他参数，如脉冲宽度，刺激脉冲序列间隔，每次治疗的脉冲序列数量和治疗持续时间[14]。

2 TMS是大脑功能安全与有效的测量工具

TMS作为一种非侵入性技术，在认知神经科学方面的研究中，以有效和安全的方式测量大脑功能，单独或与其他方法结合使用，以解决基本的、基于临床和应用转化的认知神经科学问题，可作为提高SCZ认知能力的方法研究[15]。

2.1 背外侧前额叶皮层与SCZ认知密切相关 在功能神经影像学和电生理学研究结果的支持下，背外侧前额叶皮层(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)内的功能障碍以及DLPFC连接受损，被认为有助于揭示SCZ认知功能障碍的生理机制。DLPFC中的γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能功能障碍被认为是SCZ的核心病理生理机制。降低GABA受体介导的神经传递的抑制是在SCZ一致的发现[16，17]，而慢性SCZ患者内侧额叶谷氨酸水平降低，谷氨酸受体功能障碍也显示出来[18]，GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，对调节皮质兴奋性和神经可塑性至关重要，皮质抑制代表着人类皮质中GABA能抑制性神经传递的神经生理学指标[19]。有几条证据表明皮质抑制在严重精神障碍中受损，显示出SCZ患者的皮质抑制缺陷[20，21]。Radhu N等[22]应用TMS结合脑电图来探索长时间间隔的皮质抑制(Long-interval Intracortical Inhibition，LICI)，GABA能受体介导的从额叶和运动皮层的抑制性神经传递的测量，结果显示在DLPFC中，SCZ患者的LICI较健康对照及强迫症患者降低，结果表明DLPFC的LICI缺陷是SCZ患者所特有的，并不是严重精神病理学疾病所共有的广泛缺陷。

可以使用成对脉冲TMS模式测量到GABA A介导的短时间间隔皮质内抑制(Short-interval Intracortical Inhibition，SICI)，SICI降低是SCZ中发现的最一致的结果，已经报道了不同疾病阶段的患者(包括有发展SCZ风险的人群、首发患者、最近发作患者、慢性患者)异常的SICI[19～22]。Noda Y等[23]通过SICI和兴奋(Intracortical Facilitation，ICF)的配对脉冲TMS模式，来测量DLPFC中的抑制性和兴奋性功能，证实了SICI和ICF模式对SCZ患者DLPFC的TMS诱发电位(TMS-evoked Potential，TEP)成分的调节作用，增加了GABA A受体介导的抑制以及SCZ中谷氨酸受体介导的兴奋性功能障碍的证据，并提示此为产生SCZ临床和认知症状可能的病理生理机制。

2.2 TMS结合EEG显示不同波段EEG振荡频率与SCZ认知 在通过TMS与高密度EEG结合方式(Transcranial Magnetic Stimulation with high-density EEG，TMS / hd-EEG)对健康人群的研究中，不同的大脑区域显示出特定的自然频率：枕叶皮层的α范围振荡，顶叶皮质的低β振荡和额叶皮层的高β/γ振荡[24]。该研究还显示，即使在另一个皮层区域的TMS之后间接激活，每个大脑区域仍保持其自身的固有频率，表明观察到的振荡反映了固有的局部机制。这些发现表明，固有频率是衡量局部皮层/丘脑-皮层回路的内在属性和联系。重要的是，即使在人类的额叶脑区域，自然频率可以被评估而不需要任何认知参与，可以直接测量。这与SCZ患者特别相关，SCZ患者的认知障碍的存在使得快速额叶摆动减少的解释复杂化，或者不能直接进入额叶脑区域。Ferrarelli F等[25]使用TMS直接刺激后顶叶、运动区、前运动区和前额叶区域，以及hd-EEG来测量它们的振荡活动。发现与健康对照相比，在SCZ患者的额叶/前额叶区记录的β/γ波段EEG振荡的TMS相关幅度和同步性降低，SCZ患者的主要振荡频率(额叶/前额叶振荡的固有频率)也有所减缓，每个SCZ患者的前额叶自然频率比任何健康对照都要慢，而这个前额叶减慢预测了阳性症状的水平和词语记忆任务中的反应时间。γ振荡(30～50 Hz)与工作记忆有关，工作记忆涉及信息的维护和处理，并且已经显示随着工作记忆负荷在健康受试者中增加，尤其在DLPFC中，γ振荡增加[26，27]，SCZ患者在工作记忆中有明显的缺陷，这归因于γ振荡活动的改变[28]。

3 SCZ存在大脑远距离皮层、皮质下和小脑连通性的广泛异常

感觉处理和认知等复杂脑功能的出现，不仅取决于局部皮层回路的完整性，还取决于大脑间分布式神经过程的协调[29，30]，功能协调需要大脑区域之间的广泛连接，功能失调的网络连接性业已成为SCZ中认知和行为障碍的基础[31]。Guller Y等[32]通过应用单脉冲TMS探讨SCZ丘脑完整性的研究，发现SCZ存在丘脑-内侧上额叶皮质和丘脑-脑岛连通性较弱。Rogasch NC等[33]运用双线圈TMS技术，结合磁共振功能成像，揭示了SCZ的远距离皮层、皮质下和小脑连通性的广泛异常，说明特定局部神经元群体与远距离连接相互作用的损害是SCZ皮层失智的基础；TMS-EEG研究揭示了在SCZ患者的运动和非运动区域内产生和调节皮质振荡的缺陷，提供了激励/抑制平衡受损的进一步证据[34]。

4 rTMS对SCZ认知障碍的治疗

rTMS对大脑的长期影响取决于突触强度的变化，例如树突棘的变化，由于这些解剖学变化可能导致突触强度的延长变化，因此rTMS的功能是改变突触强度，在神经和精神疾病中都观察到了这种效应，然而，它不仅限于运动区[35，36]，一些研究表明在运动皮层以外的大脑区域也观察到了这些影响，与之相关联的相应改变有关[37]。这一发现提高了rTMS治疗性应用改变或调节大脑功能上，被认为对某些疾病中紊乱的神经回路功能具有可能的调节作用。rTMS被认为是一种基于脑系统的神经调节治疗，由于其焦点是直接靶向疾病的神经电路，治疗的角度从突触内改变神经电生化过程，这些方法在SCZ有关的神经病理学和评估治疗干预的功效方面可能是重要的[38]，rTMS的序列刺激频率和模式(例如，持续时间，刺激间隔，每次序列刺激数量，强度)可以引发突触间兴奋传递，从而诱导靶向大脑区域中活性的持久改变，这种TMS技术可以用来调节皮层的可塑性，并追踪反应的动态变化，rTMS有望成为潜在的与SCZ认知相关的皮质功能增强剂[39]。

应用成对的TMS模式针对SCZ的DLPFC受损的测量结果，显示出连续导致执行功能和控制以及在工作和情景记忆主动控制方面存在的缺陷，因此，DLPFC活性的调节可能是潜在的认知障碍治疗选择[40]。rTMS可提供皮质兴奋性和诱导塑性的无创调节，被认为是对精神分裂症记忆障碍有效治疗的方法[41]。将高频rTMS施加于SCZ的DLPFC可改善短期听觉言语记忆、工作记忆和面部识别的影响[42～44]。Hasan A等[45]在一项多中心的研究中，将156例伴有显著阴性症状的SCZ患者随机分为高频rTMS组及假性刺激组，3周干预(10 Hz rTMS，15次治疗，每次1 000次刺激)，两组均显示随着时间推移的多个认知领域的改善，而没有显示出高频rTMS的优势，可能还需要更高的刺激频率或更长的刺激周期，才可使rTMS对SCZ认知功能改善更有益[44]。使用经典神经心理学测试(如处理速度，注意力，言语学习或解决问题)的研究也未能证明rTMS对精神分裂症认知的总体有益效果，可能这些研究结果与其有限的样本大小、单中心设计以及不同的结果参数的复杂化有关[43,46,47]。

Mittrach M等[46]评估了10 Hz rTMS在认知功能方面的耐受性和安全性，并且发现由于rTMS治疗而没有认知功能的恶化。被称为θ突发刺激的独特rTMS(Theta Burst Stimulation，TBS)，能够通过引入一系列间歇或连续高频刺激，显示改变皮质活动，持续改变时间远远超出了TMS施加的持续时间，还有调节谷氨酸能和GABA能系统功能影响[49]。TBS应用于SCZ患者小脑蚓部是安全的，可以改善情绪和认知[50]，可替代地施加到颞顶皮质已显示抑制听幻觉，施加到左侧颞顶皮质显示减少患者的长期持续性幻听，及伴随着神经心理学措施的总体改善的表现[51]。同样，长期向颞顶叶皮质区域双侧应用TBS，患有偏执型SCZ 22年的患者，可以完全缓解慢性、难治性幻听，并在3个月随访时保持效果，并且总体精神病理学和全脑功能显著改善[52]。

5 小结

认知障碍是SCZ的一个核心特征， DLPFC中的GABA能和谷氨酸能功能障碍被认为是SCZ的核心病理生理机制，而DLPFC的LICI缺陷是SCZ患者所特有的，SICI降低在SCZ患者中也是普遍存在。TMS与EEG结合研究，显示SCZ存在不同波段EEG振荡频率的降低，rTMS可提供皮质兴奋性和诱导塑性的无创调节，被认为是对精神分裂症记忆障碍有效治疗的方法，TMS技术还有助于大脑皮层、皮层下及小脑区域的功能连接。因此，在未来，TMS有望成为SCZ认知障碍改善的有效方法。而TMS刺激序列的持续时间、序列间隔、每次序列刺激数量、强度及SCZ的不同病期、亚型等的选择，也很大程度上影响着SCZ认知障碍治疗的效果。故此，在应用TMS技术治疗SCZ认知障碍方面还需要开展更为深入广泛的研究，以探寻更有效的治疗方法。