维持性血液透析患者认知功能损害研究进展

张 秋综述，钟 玲审校（重庆医科大学附属第二医院，重庆400010）

注意力、定向能力、视觉空间想象力、语言能力、记忆力、执行能力六大方面共同组成了人们的认知功能，若其中有2个或2个以上的与教育水平和年龄不匹配的下降就将其称为认知功能损害[1-2]，又称为认知功能损害。现有研究表明，慢性肾脏病（CKD）患者与健康者比较，认知功能损害发病率明显更高[3]，揭示了CKD往往能独立引起认知功能损害。在终末期肾脏病患者，尤其是对维持性血液透析（MHD）患者，认知功能损害发病率及病死率较健康者高[4-7]。现将MHD患者认知功能损害的现状、发生机制及其造成的危害等综述如下。

1 MHD患者认知功能损害的现状

现阶段研究已表明，CKD患者发生认知功能损害的风险较健康者更高，且在疾病早期即可出现[8]，并随肾功能损害加重而加重[9]。KURELL TAMURA等[8]对CKD患者使用改进后的简单精神状况检测评估表进行测试，证实CKD患者认知功能损害程度与慢性肾脏病情相关，肾功能越差，认知功能损害程度越重，轻度肾功能损害患者在执行能力和注意力方面受损严重，而重度肾功能损害患者在认知功能的多个方面均受损，且较轻度患者损害程度更重。LI等[3]进行的荟萃分析结果显示，CKD患者认知功能损害发病率在队列研究中和横断面研究中分别是健康者的1.39倍和1.65倍。BURNS等[4]测试了574例CKD患者的认知功能后发现，伴轻至重度认知功能损害患者高达48.0%。其中，在肾小球滤过率小于30 mL/min患者中重度认知功能损害患病率可高达25.0%。陈莲等[10]对123例MHD患者进行的研究发现，68.3%患者存在认知功能损害。KURELLA等[11]对80例平均年龄大于61岁的MHD患者进行的研究表明，合并重度记忆力减退者达33.0%，合并重度执行能力损害者达38.0%。表明认知功能损害在CKD患者，尤其是MHD患者中发病率较高，其中高龄患者发病率更高。但与MHD患者认知功能损害的高发病率形成对比的是其低诊断率，KURELLA等[12]进行的一项涵盖五大洲7个国家的多中心、大样本透析预后实践模式研究发现，在临床中被确诊为重度认知功能损害的MHD患者仅占4.0%，原因可能与目前临床没有将认知功能评估纳入MHD患者的筛查及随访项目，现阶段的认知功能评估测验多依赖于评估者的主观评估导致评估不准确、认知功能损害存在不同的诊断标准导致诊断准确性下降及漏诊率增加有关[13]。

2 MHD患者发生认知功能损害的机制

目前，多项研究结果显示，导致健康者发生认知功能损害的危险因素很多，如高龄、非白人、女性，糖尿病、高血压、贫血、受教育年限小于5年等，而保护因素为受教育年限大于12年、合理的饮食、适当运动等[5-6，13-14]。其次，脑卒中、蛋白尿、微炎性反应、透析不充分、尿毒症毒素等也是引起MHD患者发生认知功能损害的重要因素[15-18]。其发生的机制可能为：（1）脑血管病变导致的脑损伤；（2）血液透析相关导致的脑损伤。

2.1 脑血管病变导致的脑损伤 BOWMAN等[15]研究表明，各种引起脑血管病变的因素均可导致MHD患者发生认知功能损害。首先，大脑和肾脏均为血流量极其丰富的器官，具有类似的血管调节机制，故而导致肾脏血管损害的危险因素会同时会引起脑血管损伤，如常见的高血压、糖尿病引起肾脏小血管损伤，也可能会导致脑小血管病变，发生脑微出血、腔隙性脑梗死、脑白质萎缩、脑白质疏松等，同时导致认知功能损害。早期肾脏血管内皮损伤主要表现为微量清蛋白尿，WEINER等[16]通过对微量清蛋白尿与认知功能损害的研究发现，微量清蛋白尿、执行能力下降与脑白质病变体积相关。VERMEER等[17]研究发现，无症状脑梗死老年患者认知功能损害发病率升高达5倍。DELANO-WOOD等[18]研究结果同样证实执行能力下降、视空间能力损害与脑白质病变有关。QIU等[19]对3 906例脑微出血患者的研究表明，脑微出血患者信息处理速度及执行能力明显下降。提示可同时出现肾脏与脑部小血管病变，且与认知功能损害相关。其次，MHD患者较健康者具有更高的动脉粥样硬化发病率，其严重的并发症也可引起脑损伤。颈部、脑部、冠状动脉等粥样硬化导致的动脉狭窄，甚至斑块、血栓脱落均会导致脑慢性缺血、缺氧，脑灌注不足，出现腔隙性脑梗死，甚至脑梗死，从而导致认知功能损害，以及语言和运动功能损害，如偏瘫、失语等。另外，现有研究证实，血浆C反应蛋白（CRP）等炎性细胞因子水平升高与动脉粥样硬化密切相关[20]。RAMLAWI等[21]对手术后患者进行的研究表明，出现认知功能损害患者血浆CRP水平较健康者高，提示机体的炎性反应与认知功能损害相关。MHD患者存在微炎性反应，处于氧化应激状态，机体可产生大量氧化自由基，激活单核巨噬细胞系统，产生CRP、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子，损伤血管内皮细胞，加速动脉粥样硬化，导致脑血管病变，进而加快认知功能损害的发生、发展。

2.2 血液透析相关导致的脑损伤 血液透析过程中出现认知功能损害首先可能与透析用水、透析液及透析材料有关。透析用水中铝含量超标导致铝中毒性脑病可导致认知功能损害，甚至痴呆[22]。有研究表明，透析液中含有微生物、内毒素，透析膜的生物异质性，透析中不能清除的大分子毒素，如糖基化终产物（AGE）、晚期氧化蛋白产物（AOPPs）等的蓄积，MHD患者的微炎性反应及氧化应激状态均随透析时间及年限的增长而加重，可加速单核巨噬细胞活化，并激活补体系统，引起机体产生炎症介质及氧化自由基，导致血管内皮功能损害，造成脑血管病变，从而引起认知功能损害[23]。且在血液透析中，血液中的尿素氮等小分子毒素物质可快速地被清除，但脑组织内的毒素物质尚仍然存在，没有得到清理和消除，血管内外渗透压差距大，造成严重急性脑水肿，即透析失衡综合征，也可导致认知功能损害。MHD患者透析过程中循环血量的变化可引起脑组织血流灌注发生变化，使MHD患者在透析过程中出现认知功能损害。MURRAY等[5]评估了28例MHD患者的认知功能后发现，患者认知功能波动最大的时间段位于透析前和透析后48 h，透析过程中认知功能最差，但透析后1 h内认知功能即可好转，并在透析后24 h达到最佳。这种脑组织周期性灌注不足，也可能升高脑血管意外发生率，脑白质变性程度变重，从而导致认知功能损害。TOYODA等[24]在对151例MHD患者进行的研究中发现，急性脑卒中患者中超过3/10的患者发生在血液透析过程中或发生在透析后30 min内。VERMEER等[25]研究表明，CKD伴无症状性脑梗死患者发生轻度认知功能损害及痴呆的概率均较健康者明显增加。此外，部分尿毒症毒素具有神经毒性，可通过阻断γ-氨基丁酸受体和激活钙通道，使神经传导通路受损继而导致认知功能损害。WATANABE等[26]研究了终末期肾脏病患者的21种尿毒症毒素在大脑间的相互作用，结果显示，尿酸、硫酸对甲酚、吲哚酚硫酸盐、IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、甲状旁腺素均可能对认知功能和中枢神经系统产生影响。表明血液透析过程本身及尿毒症毒素均可引起脑损伤而导致认知功能损害。

3 MHD患者认知功能损害的危害

在目前的临床工作中，因大多数医院尚未开展对血液透析患者认知功能进行评估，故而仍有许多认知功能损害患者未被确诊。毋庸置疑的是认知功能损害不论是对MHD患者的治疗依从性，还是对疾病的预后均具有极大的影响。

3.1 影响治疗依从性 认知功能损害导致MHD患者治疗依从性降低，主要表现为执行能力及记忆力损害[27]。有研究验证了MHD患者认知功能损害程度最重的两个方面为注意力和执行能力[8，11]。任建伟等[28]研究也表明，MHD患者记忆力及执行能力损害是独立于生理性认知功能衰退的。MHD患者的用药及日常生活管理较一般患者更为精细和复杂，故注意力、记忆力及执行能力损害对患者生活自理能力及治疗依从性影响极大，可能导致患者对饮食、饮水量控制力下降，不能完全遵医嘱用药或错误用药等，使MHD患者生活质量下降及疗效不佳，二者之间形成恶性循环。

3.2 影响疾病的预后 MHD患者出现认知功能损害后对其疾病的预后及转归也具有极大的危害：（1）意外事件发生率升高。陈冬蔚等[29]研究表明，血液透析合并认知功能损害患者与健康者比较，具有更高的概率发生跌倒、坠床、走失，甚至自伤和窒息等意外事件，导致患者预后不佳。（2）血液透析患者发生认知功能损害的风险更高，生存率更低。GRIVA等[7]对140例MHD患者进行了长达7年的生存率实地研究，结果显示，认知功能损害患者7年生存率仅为49.0%，而对照组不伴认知功能损害的血液透析患者7年生存率高达83.2%，明确显示认知功能损害为导致MHD患者病死率升高的危险因素之一。因此，加强对患者认知功能的评估及前期诊疗对改善血液透析患者，甚至CKD患者后期恢复状况具有很重大的现实意义。

4 小 结

认知功能损害在MHD患者中的发病率较健康者高，且在CKD早期即可出现，但因目前临床工作中对其无广泛关注及认识，所以，诊断率低。认知功能损害对MHD患者的治疗依从性及疾病的预后具有极大的影响，使其疗效不尽人意，患者生存率降低。而现在除有色人、女性、糖尿病、文化水平低下等传统要素外，血液透析过程中相关的脑损伤、尿毒症毒素、微炎性反应，以及脑血管病变也在血液透析患者认知功能损害的发生、发展过程中发挥了重要作用。尽管如此，血液透析患者认知功能损害的病因及发病机制仍不清楚，临床仍缺乏合适的早期诊断指标和评估量表，且没有公认的治疗方案及预防措施，因此，尚有待于进一步的研究为上述问题提供更多证据及思考方向。