3型天然淋巴细胞与疾病相关性研究进展

娜尔给扎·艾尔肯，王 玲，孙伟同，赵 君，周晓涛，周文涛

(1. 新疆医科大学第一临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；2. 新疆医科大学中医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；3. 新疆医科大学基础医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；4. 新疆医科大学第五附属医院，新疆 乌鲁木齐 830011)

天然淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)近年来作为被免疫界“新发现”的细胞类型渐渐被大家所关注。ILCs来源于共同淋巴前体(commom lymphoid progenitor,CLP)，由于缺少特异性抗原受体，因而使其与T、B淋巴细胞相区别。ILCs大量存在于黏膜组织中，如同防护线一般，起到了抵御入侵病原菌的作用。虽然与淋巴细胞在形态上较为相似，但其并不表达成熟淋巴细胞表面的特异性抗原受体[1]。ILCs的分化发育依赖DNA转化抑制因子-2(inhibitor of diffrentiation/DNA bingding-2,Id2)，表达白介素-2受体γ链(IL-2Rγ)[2]，分泌一系列类似于Th细胞分泌的细胞因子，因此也被认为是Th细胞的“镜像细胞”[3]。ILCs有三个亚型，即1型ILCs(ILC1s)、2型ILCs(ILC2s)和3型ILCs(ILC3s)。其中ILC3s表达转录因子维甲酸受体相关孤儿受体γt(retinoid-related orphan nuclear receptor γt,ROR-γt)、分泌白细胞介素-22(IL-22)和白细胞介素-17(IL-17A or IL-17F)，在固有免疫应答中发挥着重要作用。本篇就以ILC3s的研究进展做一综述。

1 ILC3s与炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一类特发性肠道炎症性疾病，由多种病因引发的肠道黏膜异常免疫介导所致。该疾病可致肠道黏膜屏障的损伤，合并溃疡经久不愈，以及肠道黏膜的炎性增生等病理改变。

目前认为ILC3中的部分细胞与肠道免疫关系最为密切。研究发现在ILC3s的主要亚分群淋巴组织诱导细胞(lymphoid tissue inducer cells,LTi)敲除的小鼠中，实验动物的肠上皮破坏，同时黏膜固有层被病原体侵入，引起异常免疫介导反应，也充分表明了ILCs3在肠道免疫反应的启动中居于较为重要的地位。

ILC3s中的LTi可分泌IL-17及IL-22[4]，其中的IL-22主要参与黏膜免疫，可对定居在淋巴组织特定的共生菌起到屏障作用，促进肠上皮的增生、修复并促进保护性因子的产生，起到抑制菌群异位的作用[5]。一项研究发现ILC3s和IL-22在小鼠模型中结肠炎相关性结直肠癌中具有相关性，这也表明ILC3s可能参与大肠癌的发病。IL-22的这些保护和致病作用，是其维持细胞因子调节平衡的必要因素。同时，作为IL-22重要调节器的IL-22结合蛋白(IL-22bp)的缺乏还可以使肿瘤发生的可能性增加[6]。

同样，LTi分泌的IL-17在胃肠道中同样具有抗感染免疫作用，同时其分泌量超过正常范围后则同样会引起促炎反应。IL-17参与许多慢性炎症性疾病的发病机制，其可诱导外周组织中免疫细胞的募集，而且还可以促进血管生成和大肠癌肿瘤细胞的产生[7]。

2 ILC3s与银屑病

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性顽固性皮肤病，临床可见到病变部位皮肤的增生，易复发，易波动[8]。新生血管的形成，角质形成细胞的过度增生及炎症细胞的浸润是其主要的组织病理学改变。有研究发现自然细胞毒受体(NCR)(+)银屑病患者皮肤和外周血ILC3s产生IL-22，是表皮增厚的关键驱动力，这表明NCR(+)ILC3s可能参与银屑病的病理[9]。同时通过检测在与人相关和无关的银屑病皮肤患者的外周血中，细胞因子IL-22和IL-17a均有增加，因此它们被认为是致人类银屑病的炎性因子[10]。而IL-22在宿主防御和银屑病皮肤病理作用中，也反映感染和免疫控制之间的微妙平衡[11]。由于上皮组织是IL-22受体主要的表达所在，因此其被广泛认为其能调节上皮的固有免疫，并能调节上角质形成细胞的增殖与分化，所以IL-22应该可以诱导银屑病样炎症。由此推断，我们可以通过阻断IL-22通路应该能够抑制皮肤炎症反应的进展。IL-22也可以作为临床银屑病严重程度的标记物。IL-17a可以直接激活表皮角质形成细胞表达的40～50个基因[12],因此它的水平在银屑病细胞活化和炎症基因中也起到了较为明显的影响作用。以上的研究结果我们不难看出，ILC3s分泌的IL-22及IL-17a均为ILC3s参与银屑病发病机制的主要因素。

3 ILC3s与获得性免疫缺陷综合征

获得性免疫缺陷综合征(HIV)的病理特点有免疫缺陷、淋巴组织的破坏，肠道屏障的破坏，激活全身免疫[13]。HIV-1感染通常导致全身性慢性炎症，这与肠道微生物移位有关，而ILC3s却对肠屏障功能的维护起到了至关重要的作用[14]。慢性HIV-1感染者ILC3s的耗竭与HIV病情进展有相关性。HIV-1感染的患者外周血ILC3s明显下降，尤其是在相比之下CD4+T细胞计数小于400个细胞/μL的患者显示ILC3s频率减少比HC组和HIV-1感染患者的CD4+T细胞计数超过400细胞/μL更为严重。相关分析显示，外周ILC3s百分比与HIV-1感染患者体内HIV-1病毒的高活性逆转录病毒呈负相关[15]。

正是这些ILC3s细胞高表达CD90和芳香烃受体即IL-17，IL-22、TNF-α，从而使艾滋病毒/猴免疫缺陷病毒(SIV)感染出现肠道屏障的破坏导致微生物易位，激活了全身的免疫系统，使疾病进展。有研究显示，在SIV感染的肠道细胞中的ILC3s细胞损失直接导致总CD4+T细胞，即T辅助细胞17(Th17)及T辅助细胞22(Th22)的减少[16]。值得注意的是，ILC3还可通过TLR2(LTA)和/或TLR4(LPS)通路诱导微生物的凋亡。这些结果均表明，持续的微生物易位会使SIV感染的猕猴淋巴组织中ILC3s的损失，从而进一步促进HIV诱导的肠道相关淋巴组织的结构和功能损害[15]。

4 ILC3s与类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种对称关节受累、滑膜受损的慢性自身免疫性疾病。有研究发现，在类风湿关节炎的高危期和早期阶段的淋巴结活检标本中，发现存在固有淋巴细胞亚群的改变[17]。

众所周知，RA和骨关节炎(OA)中Toll样受体(TLR)通路参与了IL-17的表达。而通过刺激促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和IL-23的分泌，TLR通路可以诱导破骨细胞的产生。在胶原诱导关节炎(CIA)模型中，IL-17可增加滑膜TLR2、TLR4和TLR9的表达。

虽然参与细胞的类型与细胞所处的环境所决定了TLR刺激后能否产生和激活多种细胞因子(包括两个促炎和抗炎细胞因子)，但可以确定的是IL-17浓度的升高会导致TLR上调，从而增加RA的发生率。而作为IL-17的生产者，ILC3s成为能说明RA病变严重程度的标记物[18]。ILC3s通常聚集在发生炎症的关节滑液和滑膜上，或银屑病性关节炎及RA的关节腔里。这些细胞能够快速释放细胞因子，通过HLA-DR表达在抗原呈递中发挥作用[19]，并且具有高度的致炎性，直接导致关节滑膜的破坏。

5 ILC3s与肿瘤

最近的研究发现ILCs在肿瘤发生发展过程中也起着不容忽视的重要作用，其主要是通过释放多种细胞因子(如IL-23和IL-22)来发挥其致癌作用和效应功能。虽然固有免疫细胞在肿瘤发生中的作用仍不清楚，但在淋巴细胞缺失的小鼠体内ILC3s仍为肿瘤发生至关重要的角色。

在人类非小细胞肺癌和淋巴浸润时，淋巴细胞亚群具有组织诱导性能，接着通过活化产生IL-22、TNF-α和IL-2、IL-8来激活内皮细胞。NCR(+)ILC3s通过与肺肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞的相互作用，在NKp44活化受体参与下导致大量细胞因子的释放。人类非小细胞肺癌组织中分布的NCR(+)ILC3s可能有助于肿瘤衍生血管、淋巴管的形成[20]。

结肠上皮细胞的修复必须通过严密控制可溶性IL-22受体/IL-22结合蛋白(IL-22bp)，从而起到防止肿瘤的发生的作用，而当遗传因素导致IL-22b的调控作用消失后，体内将产生大量促进肿瘤发展的IL-22。在动物试验中，直肠癌(CRC)炎症模型小鼠血清中的IL-22、IL-17和RORγ相关的ILC3s的高表达可以在结肠内引起炎症，在致癌物的存在下，可以诱发直肠癌的发生。临床中结直肠癌患者病理切片中IL-22的含量明显高于非肿瘤组织切片的患者。从以上数据中不难看出，IL-22的分泌在一定程度上可以抑制组织损伤期肿瘤的发生，促进肠道修复，但在恢复期时，其又通过调节促炎症反应和增殖性能，促进肿瘤发展[21]。非常有意思的是，在同样情况下ILC也可以通过产生促肿瘤细胞因子，形成促进肿瘤生长的微环境。当然，这些都需要我们通过进一步的科学研究来了解ILC在肿瘤微环境代谢中的可塑性和功能。

综上所述，ILC3s是在机体免疫防御起着重大作用的天然固有免疫细胞，但也是极为不稳定的免疫细胞，既有保护及屏障作用，又极其容易失去保护作用，使菌群发生移位，参与促炎反应，使机体发生自发性疾病。