周中政综述,周建中审校(重庆医科大学附属第一医院心内科,重庆400016)
绝大部分的肾动脉狭窄由动脉粥样硬化引起,通常合并有多种并发症,常见的有难以控制的高血压、缺血性肾病引起的肾衰竭和继发充血性心力衰竭等。目前,最常用的治疗肾动脉狭窄手段是支架植入术。相比于传统药物治疗,肾动脉支架植入术不能降低心血管事件或肾脏事件的发生率,但可以有效地缓解动脉粥样硬化性肾动脉疾病相关的急性肺水肿和充血性心力衰竭症状。
肾脏接受了心脏泵血量的近25%[1],动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)是肾动脉狭窄最主要的原因,其常见的并发症包括心功能衰竭、高血压和肾衰竭[2]。关于肾动脉狭窄对心功能的影响已有大量研究,近年超声心动图研究显示,ARAS患者大多有异常的心脏结构或功能[3]。与健康人比较,ARAS患者更易出现左心结构的改变[4]。此外,ARAS患者常存在左心室舒张障碍、高心室质量指数和左室高充盈压,易引起心脏功能障碍[5]。到目前为止,这种并发的心脏功能障碍和ARAS是否是同一种因素引起的,还是由ARAS进一步诱发尚不清楚。
1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活致血管收缩及心室重构 ARAS引起肾血流灌注不足,进一步激活RAAS。醛固酮分泌增多导致血管收缩和左心室结构异常改变,肾脏缺血会引起肾素分泌增多,进一步刺激血管紧张素分泌[6],其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的大量分泌合成在心脏结构改变的过程中起到了重要作用。AngⅡ拥有很强的血管收缩效应,能直接收缩血管平滑肌,也能和高尔基体、线粒体、染色体或细胞核受体相结合,激活基因活性和mRNA合成,刺激蛋白质合成和细胞生长,使心肌肥厚,同时引起交感神经兴奋及血管内皮的氧化应激失衡加重,诱发心肌缺血或再灌注损伤,最终导致心力衰竭[7]。
ARAS是继发性高血压最常见的原因,很多合并有冠心病的患者行心导管检查时会发现合并有ARAS。早期ARAS引起的高血压不易被及时发现,患者血压控制通常不佳,导致机体出现血流动力学超负荷。通过机械拉伸的直接作用可引起左心室肥厚,同时容量负荷过重也会刺激心肌细胞在局部产生AngⅡ、内皮素1、生长因子和细胞因子等,使心室结构重构进一步加重[8-9]。
1.2 容量负荷过重致闪烁性肺水肿(FPO) 部分ARAS患者会出现一过性的肺水肿,又称为FPO,其主要特点为肺水肿迅速出现又迅速消退,常发生于双侧ARAS。近年文献报道,单侧ARAS患者也可能出现肺水肿的临床表现[10]。FPO于1988年由PICKERING等首次报告,患者经肾动脉血运重建后,多数未再发生FPO,因此认为双侧ARAS是引起FPO的可逆病因,并将其命名为Pickering综合征[10]。FPO的发生主要是以下 3 种机制:(1)RAAS 的激活和压力排尿障碍;(2)血液动力负荷增加和舒张功能障碍加重;(3)肺毛细血管血-气屏障损伤。通常ARAS引起单侧肾动脉狭窄,导致同侧肾脏灌注不足,进而引起RASS系统过渡激活和水、钠潴留,同时导致交感神经系统激活,但对侧功能正常肾脏的压力性钠尿机制(肾素分泌抑制和钠排泄增加)可进行代偿。当两侧肾脏都受到ARAS影响时,压力性钠尿机制不能代偿,会导致左心房压力升高,引起肺小血管扩张。左心室和左心房压力升高穿过肺静脉床传递到肺毛细血管,导致毛细血管内液体过滤增加,引起毛细血管内高压。液体在血管内压力超出20~25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时会渗漏出上皮屏障并进入肺泡腔,肺泡液体淹没减少气体交换,导致急性肺水肿、缺氧和呼吸困难[11]。
ARAS通常合并有冠状动脉病变、外周血管病变,甚至其他血管疾病[12]。在心力衰竭患者中,ARAS发病率为7%~34%[13];而在FPO或充血性心力衰竭患者中,5%~8%的患者合并有ARAS[14]。另一方面,19.0%~37.6%的ARAS患者有心力衰竭[15]。因此,对于出现急性肺水肿或充血性心力衰竭,同时怀疑为肾血管性心力衰竭的患者,可进一步筛查ARAS。
3.1 肾动脉造影 肾动脉造影是肾血管疾病诊断的金指标,不仅可提示肾动脉狭窄的位置、程度,还能反应侧支循环及远端血管的病变情况。但需要注意的是,造影过程中用到的造影剂通常具有辐射及肾毒性,有引起造影剂肾病的风险,且需要经皮穿刺插管,具有创伤性,因而限制了其在临床上的推广使用。
3.2 多普勒超声(DUS)评估 肾动脉DUS是检测ARAS的重要手段,其检测灵敏度、特异度和阴性预测值分别为97%、81%和95%。肾动脉收缩期峰值流速(PSV)对于较明显ARAS的检测灵敏度和特异度分别为95%和90%。一般认为,PSV>150 cm/s或180 cm/s时,对于内径减少分别大于50%或60%的ARAS有很大诊断价值[16]。当狭窄的肾动脉PSV与主动脉PSV的比值大于3.5时,DUS可预测超过60%的ARAS,检查灵敏度为92%。目前,超声检查已经逐渐成为ARAS首选的影像检查方法,因其拥有方便、无创、无造影剂损害、无辐射等优点,但由于肾动脉相对位置较深,易受肠道因素的影响。目前,临床主要采用血流动力学指标来分析诊断ARAS,需要有经验的超声医生进一步进行判断。
3.3 阻力指数(RI) RI通常需要先测量部分肾小叶间动脉心脏收缩期峰值流速和舒张末期流速,其公式为RI=(收缩期峰值流速-舒张末期流速)/收缩期峰值流速。RI的正常值尚无统一标准,一般认为健康成人RI在0.6左右,上限值为0.7,但近年来多数学者认为有年龄因素校正的必要性。RI主要反应血管硬化的严重程度及血流阻力大小。ZELLER等[17]对241例行经皮腔内肾血管成形术(PTRA)的ARAS患者进行随访发现,术前狭窄侧肾RI>0.8的患者有39例,术后1年血压和肾功能衰竭能得到有效控制;SOULEZ等[18]提出,当双侧肾脏RI的均值小于0.75,同时肾脏长径大于90 mm时,血运重建后结局较好。
3.4 计算机断层血管造影(CTA) CTA可以提供ARAS血管横截面的高分辨率影像,可以进行动脉的三维血管造影,也可以定位和计数肾动脉,包括辅助分支。肾动脉CTA检测ARAS的灵敏度和特异度可分别达59%~96%和82%~99%,检测显著ARAS时较侵袭性造影更有优势[19]。CTA需要给予100~150 mL碘化对比剂,具有造影剂诱导的肾病的潜在风险[20]。
3.5 磁共振血管造影(MRA) MRA可以定位肾动脉并表征狭窄,与侵入性血管造影比较,其对ARAS的检测灵敏度为92%~97%,特异度为73%~93%。MRA不需要暴露于电离辐射,但需要使用钆造影剂,其局限性包括:表皮生长因子受体水平小于30 mL/(min·1.73 m2)的患者有造影剂诱导肾病及肾性系统性纤维化的相关风险,而且金属会导致严重的伪影。因此,MRA并不适用于有肾血管支架植入患者[21]。
4.1 药物治疗 ARAS合并心力衰竭通常需要用扩张血管药物及利尿剂来降低液体负荷,同时针对ARAS采用他汀类药物强化降脂治疗也是有效的,对于肾动脉狭窄引起的高血压,需严格控制血压在140/90 mm Hg以下。不同患者肾动脉狭窄的范围、程度和肾功能不同,临床需要依据个体情况恰当选择降压药物,单侧肾动脉狭窄可以选用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体抑制剂(ARB)、钙拮抗剂和β受体阻滞剂,双侧肾动脉狭窄可选用利尿剂[22]。但是药物治疗过程中,心力衰竭症状可能会反复发作,加大药物剂量可能会导致肾功能下降和尿量减少。ACEI及ARB类药物是有效的RASS系统阻断剂,但往往严重的ARAS常合并有缺血性肾病及肾功能不全,在使用ACEI及ARB过程中需要谨慎地控制药物剂量。
最新的肾动脉硬化病变心血管结局(CORAL)研究共纳入了947例血管狭窄程度超过60%的ARAS患者,随机给予最佳药物治疗和药物治疗联合肾动脉支架置入,中位随访43个月后,患者的主要复合终点(心血管或肾性死亡、充血性心功能衰竭、肾功能衰竭、心肌梗死和脑卒中等)发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)[23]。
4.2 手术治疗
4.2.1 血运重建方式的选择 前瞻性试验的结果是否表明应该不再进行带血管支架的肾血管重建术?许多中度肾血管闭塞性疾病患者可以依靠药物保持稳定的肾功能,并进行适当的血压控制,目前的试验并不支持对这类患者先期行肾血运重建。然而,对于未能接受药物治疗或病情迅速进展为有高危临床表现的患者,CORAL临床试验结果表明,及时血运重建对于快速进展性肾功能不全和发作性肺水肿均有重大改善[24]。
一般来说,至少75%的腔内狭窄程度可导致肾灌注压和肾血流量的减少[25],但是准确确定具有真正血流动力学显著狭窄的患者仍然具有挑战性。ARAS行血运重建通常有PTRA、肾动脉支架置入和外科手术3种方法。
外科手术通常需要旁路移植,并且需要保留复杂解剖结构,手术风险较大。在美国,主动脉-肾脏搭桥手术的院内死亡风险可高达7%[26]。相对于外科手术,PTRA和支架置入术风险更低。PTRA单独使用对充血性心力衰竭及肺水肿症状改善有确切疗效,但会出现较高的再狭窄率。而肾动脉支架植入术初始成功率接近90%,在术后6~12个月内再狭窄率为15%~20%,较PTRA显著降低[27],其总并发症率为5%~17%,常见的并发症为肾动脉穿孔、肾动脉闭塞和栓塞等[28]。目前,肾动脉支架植入已经成为肾动脉血运重建最常用手段。
4.2.2 肾动脉支架植入对心功能的影响 关于肾动脉血运重建相关的病例报道和肾血管性心力衰竭治疗的回顾性研究报道较多,虽然这些研究有局限性,但其中大多数患者经血运重建后临床症状得到改善。
1977年,临床首次进行了基于导管的肾脏介入治疗,首次运用治疗肾血管性高血压的球囊血管成形术。随着支架的出现,肾血管重建在肾功能衰竭和心力衰竭的治疗中更加普及。1987年,支架植入术首次报道运用在单侧ARAS和对侧肾萎缩的患者中,在肾血管成形术术后24 h内,患者立即出现大量排尿且体重减轻约 2 kg[29]。1988年,PICKERING 等[30]研究的 11例ARAS患者均有多次肺水肿史,其中8例患者进行肾血运重建术后,90.9%的症状得到改善。
1997年,KHOSLA等[31]报道28例患者(其中20例双侧ARAS,8例单侧ARAS)行肾动脉支架术,术后24 h 86%患者症状有改善,其中一部分患者同时接受了冠状动脉和肾脏介入治疗,而另一部分患者因冠脉病变严重,只行肾动脉支架置入,在平均随访8.4个月期间,73%的患者持续改善。该研究结果提示,无论是否进行冠状动脉介入,肾动脉血运重建对症状改善都有益处。
1999年,BLOCH等[32]报道了22例合并有充血性心力衰竭或肺水肿的ARAS患者行肾动脉支架置入术的结果,在平均随访18.4个月期间,77%双侧ARAS患者和33%单侧ARAS患者无复发。
2002年,GRAY 等[33]报道,39例 ARAS患者(18例患有双侧ARAS,21例患有ARAS并且患有单一功能性肾脏)反复发作充血性心力衰竭或急性肺水肿,经肾脏支架术治疗后,77%患者心力衰竭症状得到缓解。
2010年,KANE等[34]比较了肾动脉支架与药物治疗对心力衰竭的影响,结果显示,支架植入使患者的心力衰竭症状得到改善,同时也降低了患者的再住院次数,但肾支架置入的益处并不能转化为生存优势。
2016年,GREEN等[35]首次进行了前瞻性研究,比较了肾动脉血运重建和肾血管相关的心力衰竭药物治疗的临床结果,发现血运重建的死亡风险比(HR)为0.6(0.3~0.9,P=0.01),接受血运重建术的患者因心力衰竭住院的 HR 为 0.2(0.0~1.1,P=0.06)。因此,肾血运重建对于合并心力衰竭患者的全因死亡率和住院率的降低有很大收益。