男性乳腺癌的诊断与治疗

王 聪，姚 昶

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

男性乳腺癌是比较少见的恶性肿瘤疾病，其发生率远远低于女性乳腺癌。近些年来,男性乳腺癌患者数量逐步升高，人们对此病的认识也开始逐步深入。当前，男性乳腺癌的诊断和治疗主要参考女性乳腺癌，诊断主要依靠乳腺B超、钼靶、CT、核磁共振以及空芯针穿刺来共同辅助诊断，治疗早期以手术为主,晚期则需要联合化疗、放疗、内分泌以及靶向治疗等综合治疗措施，由于此类患者的激素受体大多为阳性，所以内分泌治疗在男性乳腺癌的辅助治疗中仍然占据着重要的地位。

1 诊 断

1.1临床特征 男性乳腺癌最常见的症状是无痛性肿块，在75%的男性乳腺癌中无痛性肿块可单独或伴随其他症状同时出现。乳腺癌早期常伴有乳头的病变，如乳头回缩、乳头突出、乳头溃疡以及乳头溢液等症状。

1.2辅助检查

1.2.1钼靶 X射线片下主要表现为肿块形态不规则，边界不清晰，肿块位置多离乳头较远，有的肿块边缘出现毛刺状改变，浸润到正常组织，密度不均，表现为“毛刺状”“小尖角征”“彗星尾征”等现象，肿块周边常伴有分布不均的微小钙化点出现。

1.2.2乳腺B超 超声下可见到乳腺内部出现低回声包块，常单个出现、体积较小、肿块表面无薄膜、形态不规则、边界模糊、内部回声欠均匀、肿块后方回声减弱，纵横比>1，有的呈“蟹足样”改变，肿块内部偶可见沙粒状钙化。

1.2.3CT CT下可见到肿块从乳头部向乳腺深处伸展，外形不规则，边界不清，若合并有乳头溃疡，乳头回缩等恶性肿瘤临床表现以及肿瘤指标升高的客观指标，可协助诊断。

1.2.4磁共振以及空芯针穿刺 一般不作为辅助检查的首选方法，当高度怀疑是恶性肿瘤时可选用空芯针对肿块和患侧肿大的淋巴结穿刺，若病理明确，即可诊断。当钼靶和CT辅助检查不明确或可能发生转移时，可选用核磁共振进一步检查。

2 治 疗

2.1手术治疗 男性乳腺癌目前主要的治疗方法是手术治疗，同时手术治疗也是影响此病愈合发展的重要因素。手术方式通常可分为乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术、乳腺单纯切除术以及保乳术。

2.1.1乳腺癌根治术与改良根治术、乳腺单纯切除术 对于男性患者来说，由于自身乳腺腺体含量较少，肿块通常贴近乳头周围生长，因此原则上来说，此类患者都应该接受乳腺癌根治术，并同时行患侧腋窝淋巴结清扫术。但近年大量的实验研究表明，相比于乳腺癌改良根治术和乳腺单纯切除术，乳腺癌根治术切除范围更大，术后并发症更多，二者总体生存率和无病生存率相比无统计学差异[1]。因此乳腺癌根治术已逐渐被淘汰，现如今大多数患者更偏向选择乳腺癌改良根治术或乳腺单纯切除术[2]。越来越多的研究证实前哨淋巴结活检对于男性乳腺癌有重要意义，并且发现与女性乳腺癌相比，男性乳腺癌的前哨淋巴结活检阳性率更高(37%vs. 22%)[3-4]。但近些年来研究显示腋窝淋巴结清扫会对给患者带来一系列并发症如淋巴水肿和麻木等症状[5-6]。积极开展前哨淋巴结活检，对腋窝淋巴结状态进行科学的评估，可大大降低腋窝淋巴结清扫率，同时也可大幅度减少相关并发症的发生率。

2.1.2保乳术 保乳术在男性乳腺癌的手术治疗中已受到更多的关注[7]，在Gnerlich等[8]的研究中约19%的男性乳腺癌患者选了保乳术。研究显示保乳治疗和乳房切除术相比，二者的5年生存率几乎相同，甚至保乳治疗更加适合一些，但仍需要进一步的前瞻性实验性的研究来证实[9]。但对于肿瘤位于乳晕区域的男性乳腺癌患者，由于男性没有足够的腺体组织延缓肿瘤向周围组织的浸润，不推荐行保乳术。当前乳腺癌手术已逐渐向微创方向发展，有消融治疗、麦默通旋切术等治疗，但这些技术尚未成熟，仍在进一步探索中。

2.2放疗 男性乳腺癌发现时通常处于局部晚期，肿瘤易侵犯乳头及乳头周围局部皮肤，因此男性乳腺癌术后放疗比例较女性乳腺癌高。目前研究显示男性乳腺癌的放疗方式应与女性乳腺癌相似，所以放疗方式一般参照女性乳腺癌[10]。

2.2.1放射范围 美国国立综合癌症网络(NCCN)指南规定范围常包括胸壁、手术瘢痕、皮肤和局部肌肉。区域淋巴结的照射范围包括腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结和内乳淋巴结。

2.2.2放射剂量 放射剂量一般为50 Gy(每次剂量为2 Gy，25次)。小范围研究表明，放射治疗后局部复发率为3%～29%[11],但这不影响治疗后生存获益。

2.2.3放疗注意事项 男性乳腺癌患者大多为中老年，在行常规行区域淋巴结放疗时往往也会增加周围组织的相关毒性，所以放疗时一定要兼顾周围正常组织，尽可能采用三维技术以及特殊的装置避免心脏、肺、冠状动脉以及周围重要的血管的损伤，以降低心脑血管循环障碍所导致的死亡率。

2.2.4影响因素

2.2.4.1分子分型 最近的一项研究发现，在腋窝淋巴结存在1～3枚转移的乳腺癌患者中，对Luminal A、Luminal B 及HER-2 (+)三型患者进行放疗，三种病理类型的乳腺癌患者的生存率均有不同程度提高，然而相比之下三阴性乳腺癌患者处于劣势[12]。而男性乳腺癌的病理分子分型常以Luminal A型及Luminal B型两种类型为主，这意味着以后对于存在腋窝淋巴结转移的男性乳腺癌患者进行放疗，大部分可提高生存率，减少局部复发率[13]。

2.2.4.2临床分期 Eggemann等[14]回顾性分析了不同临床分期男性乳腺癌患者术后接受辅助放疗的预后，发现Ⅰ期男性乳腺癌患者死亡率的增加可能是由于放疗后引起心脏毒性、肺毒性，继发性肺动脉高压或食管癌所导致的，同样Ⅱ期患者也未见明显受益，对于Ⅲ期患者受益明显，减少了局部复发，改善了局部控制率，提高了患者的总生存率(OS)。

Maddendum等[15]对1337例男性乳腺癌患者进行研究发现,放射治疗与Ⅰ期患者总生存率改善相关(P=0.03)，此外，也有改善Ⅱ期(P=0.21)和Ⅲ期(P=0.15)存活率的趋势。而对于Ⅰ、Ⅱ期男性乳腺癌具体是否受益还有待于进一步探索研究。

2.2.4.3其他因素 包括皮肤、乳晕或胸肌受累，切缘阳性，转移淋巴结等因素，对于潜在切缘阳性的患者可考虑瘤床加量[16]。

对于男性乳腺癌术后患者进行放疗, 研究显示可以改善患者的预后状况,提高患者的生存质量[17]。而另一项针对75例乳房切除后的男性乳腺癌研究表明，46例接受放疗的患者的局部无复发生存率比其他未接受放疗患者显著改善，但总体生存率并无差异[18]。放疗可以控制乳腺癌的局部复发率，但目前仍需大量的实验数据及临床实验去证实放疗对乳腺癌患者的生存率的影响。

2.3化疗 男性乳腺癌的化疗研究方案甚少，但是临床实践显示辅助化疗确实能够减少男性乳腺癌的复发并且提高远期生存率[19]。

2.3.1化疗方案 男性乳腺癌常用的化疗方案有CMF(环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶)、CEF(环磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶)以及FAC(氟尿嘧啶+吡柔比星+环磷酰胺)单独使用或与紫杉类和蒽环类联用等。在1项前瞻性研究中，31例男性乳腺癌患者使用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶12个周期后，20年生存率为42%[16]；Cutuli等[20]的研究显示，将近26%的男性乳腺癌患者术后进行蒽环类药物化疗，患者总生存率大幅提高。安德森癌症中心的研究显示，相比氟尿嘧啶，阿霉素的化学治疗方案降低了死亡风险[21]。

2.3.2化疗适应证 患者肿瘤直径>1 cm或腋窝淋巴结≥1个或临床分期Ⅱ期及以上，且美国东部肿瘤协作组体能状态评分0～2分，无严重的心血管问题，具有正常肾和骨髓功能时，考虑术后辅助化学治疗[22-23]。Sousa等[24]研究显示术后辅助化疗可明显提高淋巴结阳性男性乳腺癌患者的总生存率，并降低局部复发率。有研究显示术后化疗可明显提高淋巴结阳性患者的生存率并减少远期局部复发率，对Ⅱ期以上以及淋巴结阳性的患者推荐行化疗治疗[25-26]。

2.3.3分子分型对化疗的影响 男性乳腺癌的分子分型常以luminal A与luminal B两种类型为主。luminal A型患者有较低的复发率和更好的总体生存率，而luminal B型患者的预后则较差一些[27]。参照女性乳腺癌的治疗方案，对于luminal B型肿瘤患者一般推荐行化疗+内分泌治疗，而luminal A型肿瘤通常不予化学治疗。然而，在女性患者中分子分型的治疗方案是否也可同样应用于男性乳腺癌患者，仍在进一步研究当中。

在不久的将来，通过个体化完善的基因数据库可以调整个体用药剂量，以更有效地减少药物的毒性并提高治疗效果[28]。同时也应注意，大多数男性乳腺癌患者多为中老年人，常合并一些内科疾病，所以应该充分评估化疗可能带来的风险和获益状况，对二者进行评估，再做下一步治疗方案的制定。对于转移性男性乳腺癌治愈的可能性较低，所以治疗时应以提高患者的生活质量以及减轻疼痛等症状为首要目标。

2.4内分泌治疗

2.4.1他莫昔芬

2.4.1.1优势 男性乳腺癌激素受体大多数为高表达呈阳性(ER、PR阳性率分别为93%和77%)[29]。他莫昔芬具有抗雌激素作用，能够提高男性乳腺癌的总体生存率，降低复发率，同时对于雄激素受体为阴性患者的治疗效果更为显著[30-31]。2014年NCCN指南中他莫西芬被推荐为ER、PR阳性表达的男性乳腺癌患者一线内分泌治疗药物。因此，他莫昔芬已成为男性乳腺癌内分泌治疗的最佳方案[32]。他莫昔芬与雌激素受体竞争结合，形成固定的受体复合物，减少雌激素对肿瘤细胞的不断刺激，并能上调转化因子β，降低蛋白激酶C，共同起到抗癌的作用。有报道显示，激素受体阳性、淋巴结阴性的患者服用他莫昔芬较同等状况下淋巴结阳性的患者具有更高的无病生存率和总生存率[33]。

Xu等[34]研究显示，激素依赖性男性乳腺癌患者坚持服用他莫昔芬后的5年和10年总生存率分别为97.9%和79.6%，而未使用他莫昔芬的患者分别为72.6%和42.3%。

2.4.1.2不良反应 男性乳腺癌接受他莫昔芬治疗后不良反应有烦躁、疲倦、失眠、性欲减低、性功能障碍、体质量增加、潮热、盗汗、皮肤红疹、血栓栓塞等[35-36]。但与他莫昔芬治疗女性乳腺癌的不良反应相比明显较低(21%vs.70.3%)[36-37]。

早期的垂体切除和肾上腺切除术等去势手术可使男性乳腺癌获得55%～80%的客观缓解率，而这些有创的操作已逐渐被淘汰，取而代之的是内分泌等治疗，而在目前他莫昔芬作为首选药物。

2.4.2芳香化酶抑制剂

2.4.2.1局限性 芳香化酶抑制剂通过抑制体内的芳香化酶的活性，从而阻止雄激素向雌激素的转化，因而降低体内雌激素的水平。目前最常用的是第3代芳香化酶类药物，主要包括非甾体类 (来曲唑、阿那曲唑等) 以及甾体类( 依西美坦等)。非甾体类的药物主要是竞争性芳香化酶的活性，而甾体的药物主要是和芳香化酶的位点不可逆的结合，从而使芳香化酶失活。在绝经后ER、PR阳性的女性乳腺癌患者中，第3代芳香化酶抑制剂较他莫昔芬显示出了更高的疗效[38]，而在应用于男性乳腺癌的病例中，效果甚微[39]。虽然Zagouri等[40]在最新的报道显示第3代芳香化酶抑制剂联合促性腺激素释放激素抑制剂(GNRH)在治疗男性乳腺癌时有着较高的疗效，但在提高无进展生存期和总生存期两个方面却毫无进展。究其原因，男性体内的雌激素80%是由体循环的雄激素转化而来，剩下的20%是由睾丸产生，虽然芳香化酶抑制剂的应用可降低体内约50%～80%雌激素的水平，但由于受到下丘脑垂体轴的反馈性释放促性腺激素的影响，睾酮的水平也变成了原来的2倍，如果采用去势的方法降低睾酮水平后，芳香化酶抑制剂的疗效可能会有较大提升。

2.4.2.2耐药性 芳香化酶抑制剂可升高体内的卵泡刺激素和黄体生成素水平，进而不断地刺激细胞内的芳香化酶将雄激素向雌激素转化，逐渐削弱芳香化酶的作用，这也可能是芳香化酶抑制剂耐药的原因之一[38]。

对于男性乳腺的内分泌治疗，NCCN指南也没有首先推荐芳香化酶抑制剂[41]，因此芳香化酶抑制剂在临床治疗男性乳腺癌时不可作为单一的药物来源[42]，应该结合促性腺激素释放激素类似物[43]等药物或其他治疗方式共同作为治疗手段，未来还需要进一步完善的理论，大量的实验以及不断的临床实践来确定芳香化酶抑制剂在男性乳腺癌治疗中的作用。

2.4.3抗雄激素受体 Wenhui等[31]研究显示雄激素受体阳性患者5年总体生存率(P=0.045)和5年无病生存率(P=0.026)均低于雄激素受体阴性患者，接受他莫昔芬治疗的男性乳腺癌患者中雄性激素受体阴性的患者临床获益率相对较高(P=0.025)，而雄激素受体阳性患者却有更高的淋巴结转移率。与女性乳腺癌相比，男性乳腺癌的雄激素受体阳性率高达40.2%，这也为抗雄激素药物治疗提供了依据[44]。

Gucalp等[45]报道了424例ER(-)/HER-2(+)转移性乳腺癌患者(男性和女性)中有51例患者为AR(+)，其中28例患者每天接受150 mg比卡鲁胺治疗，直至疾病进展或遇到不可接受的不良事件，结果临床获益率为18%，中位无进展生存期为12周。

2.5靶向治疗 约有15%的男性乳腺癌患者HER-2表达为阳性。一项回顾性研究分析了1986—2009年7个癌症中心共118例非转移性男性乳腺癌患者资料，发现HER-2阳性与阴性者的无病存活期分别为52和120个月，总存活期分别为85和144个月[46]。尽管目前没有试验研究以及明确的指南表示曲妥珠单抗为HER-2阳性的男性乳腺癌的治疗用药，但也有个别案例报道对于部分晚期男性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗单独使用或者联合化疗能够在一定程度上缓解晚期患者的病情，提高总体生存期[47-48]。治疗时应充分告知患者抗HER-2 靶向治疗的作用，并对患者身体基础情况以及用药所产生发风险进行合理的评估。

3 总结与展望

男性乳腺癌的发病率虽然较低，但已经显示出了逐年上升的趋势，早期发现、早期诊断联合早期治疗仍然是影响男性乳腺癌预后的重要因素[49]，患者预后一般较差，因此要引起足够的重视。对于男性乳腺癌患者治疗上应根据肿瘤的大小、分级、淋巴结状态、激素受体的阳性率以及Her-2状态来采取相应的手术治疗联合放疗、化疗、内分泌治疗以及靶向治疗相结合的综合治疗措施。与女性乳腺癌相比，男性患者体内影响发病因素相对更为简单些，这也为以后探索男性乳腺癌的发病机制、原理提供了更多的可能性。BRCA1与BRCA2是体内重要的抑癌基因，它们参与了DNA损伤的修复和转录的调控，与乳腺癌的发生发展有着密切的关系。基因发生突变，修复出现障碍，拷贝数目的变化均会导致肿瘤细胞的迅猛繁殖，但同时也提供了影响病情发展的生物学标记和重要的治疗靶点，从基因水平出发进行的大量的临床试验研究也为未来治疗男性乳腺癌提供了新的思路。国际医学组织也开始逐渐重视男性乳腺癌的临床研究，欧洲癌症治疗研究组织建立了1项MBC研究，回顾性以及前瞻性研究均包含了男性乳腺癌的部分[50]。为进一步评价不同方式所取得的疗效,以及两种方式联合治疗的效果,应进行大样本的、随机的、前瞻性的、多中心的临床试验研究,从而探索出最佳的治疗方案，使得男性乳腺癌的临床治疗得到进一步的提升。