疏肝解郁方治疗乳腺癌的研究进展*

★ 赵利南 赵益 应靖 孙有智（.江西中医药大学基础医学院0 5级硕士研究生 南昌33 00 04；.江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心 南昌 33 00 04；3.江西中医药大学基础医学院 南昌 33 00 04）

乳腺癌是发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。据全球疾病负担2013数据库癌症数据分析显示，全球每18位女性就有一位将是乳腺癌患者，乳腺癌的致病率位居女性所有肿瘤致病率之首［1］。我国乳腺癌致病率也有不断的上升趋势，且城市女性患乳腺癌的人数要多于农村［2］。本文从情志、体质和临床处方用药等方面分析肝郁在乳腺癌发病中的重要作用，并总结了近10年逍遥散及其变方、柴胡疏肝散、其它疏肝解郁方治疗乳腺癌的进展，以兹同道借鉴。

1 肝郁在乳腺癌发病中作用地位

《妇科玉尺》曰：“妇人之疾，关系最巨者则莫如乳”。而乳房疾病与肝关系密切。早在《黄帝内经》中就明确指出“足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行”，后世医家认为，女子乳头属肝。元·朱震亨在其《丹溪心法》中指出乳岩是由于“肝气横逆，遂成隐核，数十年后，方为疮陷”；明代《医学正传》曰：“多生于忧郁积忿中年妇女”；明代《外科正宗》也认为多由“忧郁伤肝，思虑伤脾，积虑在心，所愿不得”所致；明代张觉人《外科十三方考》曰：“因七情气郁而成”；清代《医宗金鉴》也认同其“由肝脾两伤，气郁凝结而成”；清代《妇人大全良方》也指出“肝脾郁怒”是主因；清·冯兆张和马培之都认为乳岩是郁滞与痰结而成，治宜解郁化痰。晚清名医余听鸿在其《外证医案汇编》中更直言“治乳症，不出一气字定之矣”。以上医家的论述皆表明，肝气郁滞在乳腺癌发病过程中起着重要作用，因此疏肝理气对于治疗乳腺癌具有重要作用，是治疗乳腺癌的基础疗法［3］。

随着各种生活压力的增大，乳腺癌的发病人数不断增加。虽然目前对于乳腺癌的发病机制尚未明确，但大都强调情志因素在乳腺癌的发病中起着重要作用，认为大部分乳癌患者具有情志刺激或抑郁史［4］。近年来，大量研究表明内分泌激素为乳腺癌的高危因素［5］。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种非典型丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，对于细胞生长和凋亡中起到极为重要的作用。而肝郁通过影响体内激素的分泌，调节机体mTOR的表达，促进乳癌细胞的增殖、转移［6-7］。

在我国40～49岁为乳癌好发年龄，介于此年龄之间，乳腺癌发病率较高的为气郁质［8-10］。临床调查研究表明，气郁质在HER阳性乳腺癌患者所占比例较大［11］。而气郁程度与化疗性恶性呕吐分度成正相关［12］。

疏肝解郁也是现代临床上治疗乳腺癌最常用的治法。黄楚栓等［13］对林丽珠教授治疗乳癌临床处方用药规律分析后发现，理气类药在所有处方用药所占比例较大。刘德果等［14］通过研究古今治疗乳腺癌用药规律，得出理气药的使用频次是最高的。马云飞等［15］对45篇治疗乳腺癌的文献总结显示，肝郁型是乳癌最主要的证型，而且入肝经药物使用频次位居众药之首。这也进一步说明肝郁在乳腺癌发病过程中的重要性。

2 常见疏肝解郁方防治乳腺癌的现代研究

2.1 逍遥散及其变方 逍遥散是疏肝养血健脾之名方，全方以疏肝为主，且肝脾同调，气血兼顾。为肝郁血虚，脾失健运之证而设。在其基础上，出现诸多变方。如兼有清热作业的丹栀逍遥散（明·薛己《内科摘要》）、偏重养血的黑逍遥散（《医宗己任编》）等。现有大量逍遥散及变方防治乳癌的临床与实验研究，发现其对乳腺癌作用明显，主要包括以下方面。

2.1.1 抑制肿瘤生长 细胞生长周期分为间期和分裂期。间期又分为三期即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期），而S期除了合成DNA外，同时还要合成组蛋白及DNA复制所需要的酶，因此S期是细胞增殖的主要时期。张虹等［16］通过逍遥散提取液作用于乳癌细胞MCF-7后，检测癌细胞的细胞周期，结果显示癌细胞在S期比例降低，说明逍遥散提取液阻碍了癌细胞增殖。王迪等［17］研究表明逍遥散提取液可通过作用于Caspase-3导致人乳腺癌MCF-7细胞凋亡。李然等［18］研究表明，丹栀逍遥散含药血清可导致乳癌MCF-7细胞自噬。宋泽民等［19］用人乳腺癌MCF-7细胞制造乳腺癌裸鼠模型，给予乳癌裸鼠高、中、低三种剂量的逍遥散，结果显示其均能抑制肿瘤的增长，而高剂量抑制作用最为显著。李然等［20］通过用人乳腺癌MCF-7细胞造裸鼠移植瘤模型，观察丹栀逍遥散高、中、低三个剂量对裸鼠移植瘤质量的影响，结果显示与模型组相比，高中剂量能显著提高肿瘤抑制率，中剂量最为显著。2.1.2 减轻化疗副作用，提高疗效 乳腺癌术后要进行化疗预防乳腺癌复发和转移，但化疗药物会引起多种副作用，从而降低乳癌患者的生活质量。毛丹等［21］给予三阴性乳腺癌患者服用西黄胶囊和逍遥散加减后，乳癌患者的生活质量、疗效明显提高，复发和转移率降低。杜艳林等［22］乳腺癌FAC化疗方案患者服用加味逍遥散和孙利平等［23］给予乳腺癌化疗患者服用黑逍遥散后，实验研究结果均显示，其能降低化疗后毒副反应，提高生存质量。骨髓抑制是化疗最常见的的副作用之一，其最显著特点是中性粒细胞（ANC）的下降。高华等［24］加味逍遥散合重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）可有效提高乳癌患者ANC水平，改善骨髓抑制状态。

2.1.3 改善内分泌失调症状 乳癌患者服用内分泌类化疗药物后，出现抑郁、潮热等内分泌失调症状。张丽红等［25］研究表明，给予乳腺癌术后抑郁患者服用逍遥散合盐酸氟西汀后，其抑郁症状得到显著改善。常彦祥等［26］发现逍遥散能显著调节肝郁气滞型乳癌患者的抑郁、焦虑、睡眠、恶心呕吐等症。贾飞等［27］给予乳腺癌抑郁症患者服用甘麦大枣汤联合逍遥散6周后，汉密尔顿量表减分率（HAMD）积分明显低于服用阿普唑仑片的患者。张小玲等［28］研究显示：他莫西芬或其它内分泌治疗在抑制乳腺癌的同时，会通过降低雌激素含量引起潮热出汗、乏力、抑郁等更年期综合征。而加用逍遥散可有效改善上述症状。孙士玲等［29］研究表明，逍遥散加味可调节乳癌术后化疗抑郁患者体内多巴胺（DA）、神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺（NE）水平，从而改善抑郁程度。但付烊等［30］虽也认为乳腺癌患者服用他莫西芬后易引起更年期症状，研究结果也显示黑逍遥散合肾四味能提高其生活质量，但并不作用于激素水平（黄体生成素、雌二醇等），所以其作用机理有待进一步研究。

2.1.4 增强免疫功能 提高机体免疫也是提高乳腺癌治疗效果的关键所在。淋巴细胞是免疫系统的基本成分，T细胞是淋巴细胞的主要组分。龚时夏等［31］研究显示逍遥散能显著提高乳腺癌抑郁患者T细胞亚群CD3、CD8等免疫指标。杨薇等［32］将21例晚期乳腺癌患者平均分为对照组（给予替吉奥胶囊）、观察组（给予逍遥散联合替吉奥胶囊），结果发现CD3+、CD4+、NK等免疫指标与对照组相比显著提高。宋雨婷等［33］给乳腺癌瘤株小鼠服用逍遥散后，脾脏、胸腺指数均有所增高。

2.2 柴胡疏肝散 柴胡疏肝散是另外一首以疏肝解郁为主要作用的名方。近年来，被诸多医家用于乳腺癌的治疗，尤其是用于减轻乳腺癌术后化疗所致副作用方面效果显著。刘展华［34］和李岚岚团队［35］的研究显示，柴胡疏肝散能明显改善乳腺癌患者术后失眠多梦、胸胁疼痛及不欲饮食等症，并延长生存时间。何炜等［36］等发现柴胡疏肝散能协助化疗药物治疗晚期乳腺癌，提高患者的生活质量，有降低骨髓抑制发生的趋势，但近期疗效不如单纯化疗乳腺癌患者。胡波等［37］发现柴胡疏肝散能显著提高化疗药物对肺转移乳腺癌、乳腺癌软组织转移的疗效。宋小青等［38］给三阴性乳腺癌术后化疗患者服用柴胡疏肝散加减方后，能明显降低死亡率、增加术后5年生存率。

2.3 其它疏肝解郁方 随着现代中医对乳腺癌研究的进展，一些新的疏肝解郁处方也在不断被研制。疏肝健脾方为泰山医学院附属医院乳腺外科的科研处方，主要有柴胡、枸杞子、青皮、黄芪等药物组成。因为淋巴转移是乳癌预后不良的主要原因之一，淋巴转移的重要条件是淋巴管的生成。淋巴管生成与血管内皮生长因子有很重要的关联，其中就包括血管内皮生长因子-C（VEGF-C）和促血管生成素-2（Ang-2）。促血管生成素-2（Ang-2）是近年来被发现的一个新的血管生成因子。Ang-2为作用于血管生成的促进因子，在乳腺恶性肿瘤中高表达［39］。随着乳腺肿瘤病理学分级越高，其表达越高［40］。金培勇等［41-42］实验研究表明，疏肝健脾方通过调控Ang-2、VEGF-C的表达，抑制淋巴管生成，能有效降低其淋巴转移。

疏肝调阴阳方由柴胡、郁金、仙茅、淫羊藿等药物组成。长期口服他莫西芬会引起情志抑郁、烦躁易怒等症状。卞卫和等［43］研究显示此方可显著缓解上述症状。扶正疏肝消癌方由柴胡、黄芪、白芍、熟地等药物组成。李福鑫等［44］研究表明，扶正疏肝消癌方可提高乳腺癌术后放化疗患者生活质量、降低VECG的表达，降低复发率和转移率。

3 小结及展望

大量古今文献显示，肝郁对乳腺癌发病有着重要作用。常见疏肝解郁方在抑制肿瘤生长、提高化疗效果、增强机体免疫、降低化疗药物毒副作用等方面具有明显作业，充分体现中医药防治乳腺癌的优势。但这方面的研究尚不深入，尤其是其有效物质基础以及具体作用机制尚未完全明了，有待于做进一步深入细致的研究。

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