生长激素释放肽与功能性消化不良相关性研究进展

黄 婷，黄 适，赵海燕，玉 颖，黄文封，岳珍珍

（1.广西中医药大学，南宁 530001 2.广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530011）

生长激素释放肽（Ghrelin）是1999年日本科学家在小鼠胃中发现的生长激素促分泌素受体（growthhormone secretagogue receptor，GHS-R）唯一的内源性配体。生长激素释放肽具有刺激生长激素分泌、调节胃肠道动力、调控胃酸分泌、参与能量代谢、免疫、记忆、睡眠等较为广泛的生物学效应。生长激素释放肽与消化系统疾病之间的关联的研究越来越深入。基于其对调节胃肠动力的作用，而胃肠功能障碍是功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）的病因之一，生长激素释放肽与功能性消化不良的相关性研究是目前的热点。

1 生长激素释放肽的概述

1.1 生长激素释放肽的发现 在20世纪70年代末期，Bowers[1]发现了具有促进生长激素（human Growth Hormone，hGH）分泌作用的生长激素释放多肽（GH-releasing peptides，GHRPs）。1993年 Smith等[2]基于Bowers成果上合成出非肽类的生长激素促分泌素（growth hormone secretagogues，GHSs）。1996年Howard等[3]成功克隆出GHS-R，提示了GHS-R内源性配体存在的可能。1999年，Kojima等[4]用反向高效液相、CM离子交换高效液相层析以及SephadexG50凝胶过滤等方式在小鼠胃组织中分离、提纯得出生长激素释放肽。生长激素释放肽的发现是一个从具有生长激素释放肽样活性的非天然的合成激动剂到受体，再到生长激素释放肽的逆向过程。

1.2 生长激素释放肽的分子结构 生长激素释放肽纯化后是一个包含28个氨基酸残基的小分子多肽，序列是GSSFLSPEHQ RVQQRKESKK PPAKLQP，其分子量为3314，在不同种系间其结构是高度保守的。人与鼠的生长激素释放肽有89%的高度同源性，只有2个氨基酸的差别，即人的生长激素释放肽第11位、第12位是精氨酸和氨基酸，鼠的生长激素释放肽是赖氨酸和丙氨酸。N端第3位丝氨酸的残基上拥有的辛酰化基团也是共有的，丝氨酸辛酰化基团及分子式的完整性是生长激素释放肽传导细胞信号，结合受体作用，具有生物活性所必需的基础。

1.3 生长激素释放肽与其受体的分布 GHS-R是生长激素释放肽的蛋白耦联受体，含有Ia和Ib两型[5]，通过磷脂酶C（PLC）， 三磷酸肌醇（IP3），蛋白激酶C（PKC）途径传递信息。主要是Ia型GHS-R介导生长激素释放肽生理作用，其mRNA主要表达在垂体及下丘脑弓状核、腹内侧核，在丘脑及周围组织，例如胃肠神经丛、胃肠神经节、胃肠平滑肌等也有分布[6]。生长激素释放肽的mRNA表达于胃底、体泌酸腺，由X/A样细胞合成，因此胃组织的生长激素释放肽含量最高，约为全身含量的20%，其次产生于肠道，在丘脑、垂体、心脏、肾脏、睾丸、胎盘及周围组织也有分布[7]，其可以通过血—脑屏障[8]。胃肠道系统是生长激素释放肽重要的释放场所，并通过自分泌、旁分泌及远距分泌的方式，联系胃肠道系统和神经中枢系统，进而调节消化系统，参与胃肠功能活动。

2 功能性消化不良

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）是指具有胃及十二指肠功能紊乱引起的症状，经检查排除引起这些症状的器质性病变的一组临床综合征，主要症状包括：上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀及早饱，临床上分为上腹痛综合征（epigastriepain syndrome，EPS）和餐后不适综合征（postprandialdistress syndrome，PDS）两种分型。根据罗马Ⅲ诊断标准，诊断前症状出现至少6个月，近3个月症状符合以下标准（以下一点或一点以上）：1）餐后饱胀不适；2）早饱；3）上腹痛；4）上腹烧灼感；没有可以解释症状的器质性疾病（包括上消化道内镜下）的证据[9-10]。大量研究表明，功能性消化不良可能是由于多种因素综合作用下诱发的，目前主要观点集中在胃肠道动力障碍、胃酸分泌异常、幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的感染、胃肠道神经系统与脑肠肽、内脏高敏感性等几个方面[11-12]。

3 生长激素释放肽与功能性消化不良的相关性

3.1 生长激素释放肽对胃肠道动力的调控作用 实验发现，生长激素释放肽通过刺激兴奋性神经增加大鼠胃环形肌的肌肉收缩幅度，阿托品可将刺激作用部分阻断，但并不影响大鼠肌张力，表明生长激素释放肽通过迷走神经途径促进胃的蠕动功能[13]。Depoortere等[14]研究发现，生长激素释放肽与生长激素释放肽6（GHRP-6）能够加快小鼠的胃排空时间，生长激素释放肽的激动作用更强于GHRP-6。这种刺激作用与生长激素释放肽的剂量呈正关系，并指出生长激素释放肽与GHRP-6增强胃排空能力的机制是通过刺激迷走神经和胆碱能神经。生长激素释放肽与胃动素相关肽十分相似，主要以N端第3位丝氨酸的辛酰基化（acylated ghrelin, AG）和非辛酰基化（des-acyl ghrelin, DAG）两种分子形式存在，此修饰酶被命名为生长素酰基转移酶（ghrelin O-acyltransferase，GOAT）[15-16]。循环中的生长激素释放肽多数是参与细胞增殖与脂肪沉积且不具备内分泌活性的非辛酰基化的生长激素释放肽[17]，辛酰基化的生长激素释放肽与受体结合后作用于迷走神经，再传入到孤束核，在丘脑激活神经肽Y，其作用于迷走神经背核，通过迷走神经传出纤维在胃肠道产生作用，调控胃肠功能[18]。Shindo等[19]研究发现，餐后不适综合征（PDS）患者辛酰基化的生长激素释放肽水平低于健康者，且胃动力Tmax值高于健康者。基于PDS主要的病理生理机制可能是胃肠动力障碍，说明了生长激素释放肽可能通过影响PDS的病理生理机制对PDS患者的早饱及饱腹感形成起到积极作用。辛酰基化的生长激素释放肽还能刺激胃窦动力指数、诱导十二指肠动力加速，使胃十二指肠运动加快[20]，缩短十二指肠和空肠的转运时间，促使消化间期移行性复合运动(MMC)Ⅲ相提前出现，缩短MMC的发生周期[21]，加速小肠和结肠的推进运动[22]。

3.2 生长激素释放肽对胃酸分泌的影响 生长激素释放肽经迷走神经和胃泌素参与来调节胃酸分泌，并通过中枢系统及外周循环影响胃酸分泌[23]，但这种调控与组胺的泌酸刺激并无关联[6]。有报道称，给大鼠静脉注射生长激素释放肽后，能使大鼠胃酸的分泌增多，并表现为剂量依赖性，予阿托品拮抗或是阻断迷走神经可切断此效应，但是组胺受体拮抗剂无法拮抗。静脉注射生长激素释放肽而刺激产生的促进胃酸分泌的作用，与迷走神经刺激产生的作用极为相似[24]。另外，胃泌素能够直接刺激胃组织释放生长激素释放肽，胃泌素与生长激素释放肽在促进胃酸分泌方面起到协同作用[25]。但是，Yakabi等[26]研究发现，组胺H2受体拮抗剂（法莫替丁）能够抑制生长激素释放肽诱导胃酸分泌的作用，且抑制作用以迷走神经作为生理基础，切断迷走神经后，上述作用将消失。尽管生长激素释放肽影响胃酸分泌的作用是否能被组胺受体拮抗剂所拮抗仍存在争议，但是大量实验均证明生长激素释放肽有确切的调控胃酸的功能，其机制与迷走神经及胃肠激素密切相关。

3.3 生长激素释放肽与H. Pylori H. Pylori感染参与功能性消化不良的发病，加重功能性消化不良患者消化系统症状[27]。关于H. Pylori感染是否对生长激素释放肽的释放造成影响，有研究发现H. Pylori阳性的患者胃黏膜生长激素释放肽的mRNA表达较H. Pylori阴性患者低，阳性患者的血浆生长激素释放肽浓度（99±44）fmol/mL亦明显低于阴性患者（175±119）fmol/mL），并指出血液中生长激素释放肽的浓度与胃黏膜的生长激素释放肽mRNA表达呈正相关性[28]。Deng等[29]对功能性消化不良儿童患者采用三联疗法根除H. Pylori治疗（奥美拉唑+克林霉素+阿莫西林，用药疗程为2周）后，有30名患者成功根除H. Pylori。根除H. Pylori的患者血浆的生长激素释放肽平均水平较根除前明显升高。并且，在根除H. Pylori后的胃组织中生长激素释放肽mRNA表达升高。其消化不良的症状亦能得到缓解[30]。提示血液中生长激素释放肽的含量及胃组织中生长激素释放肽mRNA的表达与H. Pylori存在负相关性。Nweneka等[31]在19篇文献中，对1 801例功能性消化不良患者进行Meta分析，数据显示功能性消化不良患者伴有H.Pylori（+）的，血液中生长激素释放肽水平是显著低于H. Pylori（-）者的。H. Pylori感染后导致胃肠相关肽类的分泌失衡与表达抑制，进而引起胃肠功能紊乱，可能是通过影响生长激素释放肽的释放来实现的。间接说明，根除H. Pylori的FD患者临床症状能够缓解是因为血液内生长激素释放肽水平的变化。

3.4 生长激素释放肽与中医药治疗功能性消化不良 中医药治疗功能性消化不良的临床疗效显著[32-33]，但其机理仍未明确。有研究发现[34]，脾虚证大鼠血清中的生长激素释放肽水平下降，在予四君子汤干预后可以提高大鼠血清中生长激素释放肽含量。脾虚证被认为是功能性消化不良证型之一，该实验通过以脾虚证大鼠作为功能性消化不良疾病模型，说明四君子汤可能是通过增加生长激素释放肽来改善功能性消化不良大鼠脾虚症状的。李晓玲等[35]对100只幼鼠采用0.1%碘乙酰胺（iodoacetamide，IA）灌胃诱导功能性消化不良大鼠模型，将其分为正常组、模型组、阳性药物组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组。正常组与模型组予0.9%氯化钠溶液灌胃，阳性组予多潘立酮溶液灌胃，中药组予不同剂量的仁术健脾理气方的煎剂灌胃。采用放射免疫法检测血清中生长激素释放肽含量。结果发现中药各剂量组功能性消化不良大鼠血清中生长激素释放肽水平上升，且生长激素释放肽含量与中药剂量浓度呈依赖性表现。进一步提示中药治疗功能性消化不良的机制可能就是通过调控生长激素释放肽的表达来实现的。陈苏宁等[36]对功能性消化不良大鼠予胃痛消痞方（9 g/kg）灌胃3周，采用ELISA、Western blot检测血清与胃组织中生长激素释放肽的含量，研究发现胃痛消痞方组功能性消化不良大鼠血清中的生长激素释放肽含量与胃组织中的生长激素释放肽表达水平均显著高于西沙必利组。间接提示了中医药在治疗功能性消化不良上较西药更具优势。